论文部分内容阅读
急性白血病(acute leukemia,AL)是源发于造血干细胞的恶性血液性疾病,发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖,蓄积于骨髓并抑制正常造血,广泛浸润肝、脾、淋巴结等骨髓外脏器,患者表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。AL分为急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)和急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)两大类。AL患者常有不同程度的出血倾向,癌细胞对周围组织的侵袭、转移的形成等因素,均可导致病人凝血机制的改变。正常机体内凝血与抗凝血呈动态平衡,凝血活性增强或减弱,均会使这种动态平衡失调而导致出血或高凝状态。AL患者由于凝血因子消耗或凝血因子抑制物存在,使一些凝血因子含量减少或活性下降,引起凝血机制障碍,止凝血异常就成了急性白血病患者最常见的临床症状之一。本文回顾分析了初发急性白血病患者出血与相关凝血指标及血小板数量(PLT)之间的关系。进一步从遗传学角度分析相关凝血基因与急性白血病患者及其临床出血症状之间的相关性。目的:回顾分析初发急性白血病患者出血与凝血指标及血小板数量之间的关系。探讨凝血相关基因FV Leiden、FII G20210A、F11 rs2289252、F12 rs1801020基因多态性与急性白血病患者及其出血临床症状的关系。方法:回顾性分析92例初发急性白血病患者(急性早幼粒细胞白血病除外)依据是否发生出血分为出血组(43例)和未出血组(49例),分析各组血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆凝血酶时间(TT)、血浆纤维蛋白原(FIB)水平、D-二聚体(D-D)异常状态和水平差异,并采用受试者工作特征(ROC)曲线分析PLT、FIB对患者出血的诊断价值。于2016年9月至2018年9月在荆州市中心医院选取90例急性白血病患者(急性髓细胞白血病(AML)70例、急性淋巴细胞白血病(ALL组)20例)和104名健康体检者(正常对照组)。根据入院时患者有无出血将各组急性白血病患者分为未出血组与出血组两个亚组。采用Sanger测序法对所有受试者FV Leiden、FII G20210A、F11rs2289252、F12 rs1801020基因进行单核苷酸多态性(SNP)分析。比较AL组及其亚组(AML组、ALL组)和对照组临床资料、基因型频率和等位基因频率。分析F11 rs2289252、F12 rs1801020基因型频率、等位基因频率与AL患者出血的关系及易感性。结果:1.出血组与未出血组患者在性别、年龄、初诊时白细胞数量、白血病类型上的差异均无统计学意义(均P>0.05),出血组与未出血组患者凝血指标异常率差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者初诊时PLT数量差异有统计学意义(P<0.01),且血小板数量越低越易发生出血。出血组患者FIB水平显著低于未出血组患者(P<0.05),两组其它4项凝血指标差异无统计学意义(均P>0.05)。当PLT临界值为39.5×109/L时诊断急性白血病患者出血的敏感度为0.633,特异度为0.814。FIB判断患者出血的价值较差。2.急性白血病组对照组的性别比例、年龄、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)之间的差异均无统计学意义(P>0.05),而红细胞数量(RBC)、白细胞数量(WBC)、血红蛋白(HB)、血小板数量(PLT)、血浆凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)水平差异有统计学意义(P<0.05)。FV Leiden基因和FII G20210A基因检测结果均为GG型,未检测出突变位点;F11 rs2289252基因检测结果为34例CC型,46例TC型、10例TT型;F12 rs1801020基因检测结果为3例CC型,33例TC型、54例TT型。急性白血病组与对照组比较,F11 rs2289252、F12rs1801020基因型及等位基因频率在两组间的差异无统计学意义(P>0.05)。在急性白血病患者未出血组与出血组中,F11 rs2289252基因型及等位基因分布在两组间有统计学意义(P<0.05)。在出血组中,F11 rs2289252多态性位点的(TT+TC)基因型频率及T等位基因频率显著低于未出血组。F12 rs1801020基因型及等位基因分布在两组间无统计学意义(P>0.05)。急性白血病患者中,F11 rs2289252 TC携带者出血的风险是CC的0.313倍(95%CI:0.121~0.802,P=0.014),rs2289252 T等位基因携带者(TT+TC)出血的风险是CC的0.296倍(95%CI:0.122~0.734,P=0.007)。3.AML组、ALL组与对照组比较,F11 rs2289252等位基因频率的组间的差异有统计学意义(P<0.05)。在AML患者未出血组与出血组中,F11 rs2289252基因型及等位基因分布在两组间有统计学意义(P<0.05),F12 rs1801020基因型及等位基因分布在两组间无统计学意义(P>0.05)。在AML患者出血组中,F11 rs2289252多态性位点的(TT+TC)基因型频率及T等位基因频率显著低于未出血组。在ALL患者未出血组与出血组中,rs2289252位点(TT+TC)、CC基因型频率及等位基因频率在两组间无统计学意义(P>0.05)。AML患者中,F11 rs2289252 TC携带者出血的风险是CC的0.256倍(95%CI:0.081~0.808,P=0.020),F11 rs2289252 T等位基因携带者(TT+TC)出血的风险是CC的0.263倍(95%CI:0.091~0.763,P=0.011)。结论:1.初发急性白血病患者的血小板数量、纤维蛋白原水平与出血相关。2.PLT对判断初发急性白血病患者是否有出血症状有一定的敏感性。3.F11 rs2289252基因多态性与急性白血病出血相关,T等位基因是急性白血病出血的保护因素。4.F11 rs2289252基因多态性与急性髓细胞白血病出血相关,T等位基因是急性髓细胞白血病出血的保护因素。