【摘 要】
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目的:无创监测活化的成纤维细胞对于研究心肌梗死（Myocardial infarction,MI）后心肌纤维化具有重要价值。本研究的主要目的是通过制备大鼠心肌梗死模型并进行68镓标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂(68Ga-labeled FAP inhibitor 04,68GaDOTA-FAPI-04)正电子发射型断层扫描/计算机断层扫描（Positron Emission Tomography/
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.81873906）
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目的:无创监测活化的成纤维细胞对于研究心肌梗死（Myocardial infarction,MI）后心肌纤维化具有重要价值。本研究的主要目的是通过制备大鼠心肌梗死模型并进行68镓标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂(68Ga-labeled FAP inhibitor 04,68GaDOTA-FAPI-04)正电子发射型断层扫描/计算机断层扫描（Positron Emission Tomography/Computed Tomography,PET/CT）动态显像,以评估该显像监测心肌梗死后活化的成纤维细胞及反应性纤维化的可行性。方法:永久结扎冠状动脉构建Wistar大鼠心肌梗死模型,并通过造模前后大鼠的心电图、大鼠造模后心脏切片的苏木精-伊红（Hematoxylin and eosin,HE）染色以及在MI后第1天通过18氟-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG）PET/CT显像判断心肌梗死模型是否构建成功。制备并鉴定探针68Ga-DOTAFAPI-04(简写为68Ga-FAPI-04)。研究分为实验组、假手术组和显像阻断组。假手术组进行冠状动脉穿线而未结扎。实验组（n=16）与假手术组（n=17）大鼠在MI后第1、3、6、9、12、15、18、21、28、35天进行68Ga-FAPI-04 PET/CT显像,并勾画感兴趣区进行定量分析。显像阻断组（n=3）:取已建立心肌梗死模型的大鼠在第6天行68Ga-FAPI-04 PET/CT显像,随后同一只大鼠在MI后第7天经尾静脉共注射68Ga-FAPI-04以及FAPI-04（200倍）后进行显像阻断实验,验证探针在梗死区域摄取的特异性。体外放射自显影分析:在MI后第6天对实验组以及假手术组大鼠经尾静脉注射68Ga-FAPI-04,将大鼠处死后取心脏制备连续切片,进行体外放射自显影分析,然后行HE染色以及免疫荧光染色进行验证。将不同显像时间点的实验组与假手术组大鼠处死后,制备心脏切片,通过HE、Masson三色染色进行组织学评估以及行免疫荧光染色,并且取大鼠的正常皮肤、肺、肝以及肋间肌的开胸手术创伤部位行免疫荧光染色。结果:心肌梗死模型的证实:相比于术前心电图,Wistar大鼠在结扎冠脉后的术中心电图显示II导联ST段抬高>0.2 m V,相应的心脏HE染色能够观察到梗死区域,而假手术组大鼠未观察到相关改变,此外实验组大鼠在MI后第1天的18F-FDG PET/CT显像可见明显的放射性分布减低或缺损区域。68Ga-FAPI-04的标记率为72.8%±3.7%,纯化后放射化学纯度大于90%,比活度为9.0-11.0 MBq/nmol。小动物68Ga-FAPI-04 PET/CT显像显示:实验组大鼠在MI后第3-18天,18F-FDG PET/CT显像中相应的心肌代谢减低或缺损区域可见较为明显的68Ga-FAPI-04的摄取;定量分析显示实验组与假手术组大鼠在MI后第1-28天内的探针摄取具有统计学差异,实验组大鼠在MI后第6天探针的摄取最高（实验组与假手术组的最大摄取值分别为0.806±0.257%ID/cc vs.0.199±0.012%ID/cc,P<0.05）;实验组与假手术组大鼠的心肌梗死区域%ID/cc max/肝脏%ID/cc mean分别为8.781±2.822 vs.3.635±0.421（P<0.05）。显像阻断实验显示,在阻断后,实验组大鼠在心肌梗死部位的探针摄取明显降低,同时开胸手术创伤部位以及皮肤等生理性摄取也明显降低。体外放射自显影显示:实验组大鼠的左心室经HE证实为心肌梗死的部位可见明显的探针摄取,免疫荧光显示该部位可见较多的成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast activation protein,FAP）阳性细胞。实验组大鼠不同时间点心脏切片的HE染色以及Masson三色染色显示心肌梗死改变以及心肌纤维化的存在,免疫荧光染色结果显示,心肌梗死后第3、6、15天心脏切片的心肌梗死部位可见有较多的FAP+细胞,第21、28天心脏切片有少量的FAP+细胞,第35天心脏切片的FAP+细胞极少。肺、肝等其他器官的免疫荧光结果显示,肺、肝基本无FAP表达,正常皮肤有少量的FAP表达,肋间肌的开胸手术创伤部位（MI后第6天）有较多的FAP表达。结论:本研究通过大鼠心肌梗死模型初步证实,68Ga-DOTA-FAPI-04 PET显像能够在早期无创监测急性心肌梗死后成纤维细胞的活化,并证实修复性纤维化在心肌梗死后第1天即出现,峰值时间发生在心梗后第6天,其后虽不断减低但可延续至28天,但本研究未能监测到梗死远端心肌的反应性纤维化。以上提示68GaDOTA-FAPI-04 PET显像将有助于在心肌梗死早期了解修复性心肌纤维化的程度,但是其是否可以监测反应性纤维化仍需进一步研究证实。
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