【摘 要】
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研究目的:分泌型卷曲相关蛋白（SFRPs）是wnt信号通路的细胞外拮抗剂,由于启动子高甲基化而在结直肠肿瘤发生的早期表达降低。我们的前期研究发现恢复SFRP的表达可以抑制Wnt通路的激活。MBD2和EZH2分别是MBD和PCG蛋白家族的核心成员,是表观遗传调控的关键蛋白。本研究的目的是阐明MBD2和EZH2蛋白在结直肠肿瘤中的潜在作用及其对SFRP表达的影响。研究方法:生物信息学方法分析结直肠癌和
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研究目的:分泌型卷曲相关蛋白（SFRPs）是wnt信号通路的细胞外拮抗剂,由于启动子高甲基化而在结直肠肿瘤发生的早期表达降低。我们的前期研究发现恢复SFRP的表达可以抑制Wnt通路的激活。MBD2和EZH2分别是MBD和PCG蛋白家族的核心成员,是表观遗传调控的关键蛋白。本研究的目的是阐明MBD2和EZH2蛋白在结直肠肿瘤中的潜在作用及其对SFRP表达的影响。研究方法:生物信息学方法分析结直肠癌和癌旁组织中SFRP的m RNA表达。实时定量聚合酶链反应（q RT-PCR）和western blot检测结直肠肿瘤细胞系和人正常肠上皮黏膜细胞NCM460中MBD2,EZH2和SFRP的表达。在结直肠肿瘤细胞系中敲除MBD2和EZH2以阐明其对SFRP基因表达的影响,并检测其对细胞增殖,周期凋亡和侵袭的功能。研究结果:与邻近组织和NCM460相比,结直肠肿瘤组织和细胞系中SFRP的m RNA表达水平显著降低（P<0.05）。然而,MBD2和EZH2的m RNA水平在结直肠肿瘤细胞系中高表达（P<0.05）。在SW480细胞中,单独干扰MBD2可以恢复SFRP1的表达（P<0.05）,却不能恢复SFRP2、SFRP4和SFRP5的表达（P>0.05）;单独干扰EZH2可以恢复SFRP2、SFRP4和SFRP5的表达（P<0.05）,却不能恢复SFRP1的表达（P>0.05）。在HCT116细胞中,单独干扰EZH2后,不能恢复SFRP1、SFRP2、SFRP4和SFRP5中表达;单独干扰MBD2后,可以恢复SFRP1基因表达（P<0.05）,对SFRP2、SFRP4和SFRP5表达无明显影响（P>0.05）。然而,在SW480和HCT116细胞中同时干扰MBD2和EZH2均可恢复SFRP1、SFRP2、SFRP4和SFRP5的表达（P<0.05）,且与分别干扰MBD2和EZH2相比均有明显差异（P<0.05）。Western blotting显示在SW480和HCT116细胞中,与对照组NC相比,分别干扰MBD2和EZH2对SFRP1、SFRP2、SFRP4和SFRP5蛋白表达无明显差异,而同时干扰MBD2和EZH2后可以显著的恢复SFRP1和SFRP4的蛋白水平,而对SFRP2和SFRP5差异不明显。与单独干扰MBD2或者EZH2相比,同时干扰MBD2和EZH2可以显著抑制结直肠肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力,可以更有效地阻断细胞周期,还可以更有效的增加细胞凋亡（P<0.05）。研究结论:与单独沉默MBD2或EZH2相比,同时沉默MBD2和EZH2可以通过更有效的恢复SFRP的表达来抑制结直肠肿瘤细胞的生长。MBD2和EZH2可能是结直肠肿瘤的潜在治疗靶点,然而,其对SFRP的调控机制尚有待今后进一步研究。
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