双酚A(Bisphenol A,BPA)是一种典型的环境内分泌干扰物,主要用于制造环氧树脂及聚碳酸酯塑料,在环境中几乎无处不在。人类广泛而持续地暴露BPA。近年来多种甲状腺疾病患病率逐年升高,其中以桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)和甲状腺结节尤甚。明确与甲状腺疾病发病风险密切相关的环境因素,可为促进疾病预防手段的发展提供线索。本论文聚焦BPA,深入解析其与HT以及甲状腺结节风险的关联性,以期为疾病预防提供理论依据,为未来BPA使用法规政策的提出贡献力量。此外,HT是一种由环境及遗传因素共同参与、相互作用的复杂性疾病,其病因及发生发展的分子机制尚未明了。明确BPA诱发HT发生的个体是否有其特异性的遗传背景,BPA是否通过与遗传易感性相互作用促进HT发生,可为这一复杂疾病的病因学研究提供新思路。因此本论文进一步聚焦于HT的遗传易感性,探讨遗传易感性与BPA相互作用对HT的影响。本论文的主要内容如下:1.双酚A暴露与中国人群桥本甲状腺炎的关联研究目的本研究在中国人群中探讨BPA暴露对HT及甲状腺自身抗体水平的影响。方法为病例对照研究。共入选HT患者729例,正常对照991例。高效液相色谱串联质谱测定晨尿中BPA含量(μg/L),尿肌酐(g/L)校正后,以BPA/肌酐(μg/g creatinine)评估人群BPA内暴露水平。结果将研究对象根据尿BPA水平四分位分为Q1-Q4四组。校正年龄、性别、BMI、受教育程度、HDL-C、LDL-C、甘油三酯、总胆固醇及尿碘后,以Q1组为参照,HT患病风险Q2组为2.55(95%CI:1.82-3.56),Q3组为3.50(95%CI:2.51-4.89),Q4组为5.31(95%CI:3.78-7.46)。随着BPA水平增加,OR呈显著增加趋势(P for trend<0.001)。每增加一个单位尿BPA可使HT患病风险增加246%(OR=3.46,95%CI=2.69-4.45,P<0.001)。多元线性回归校正以上混杂因素后显示,尿BPA与TPOAb(β=0.17,95%CI=0.05-0.28,P<0.001),TGAb(β=0.17,95%CI=0.10-0.25,P<0.001)水平均显著正相关。结论人群BPA暴露水平与HT风险及甲状腺自身抗体水平均显著相关。2.双酚A暴露和遗传易感性相互作用与中国汉族人群桥本甲状腺炎的关联研究目的本研究在中国汉族人群中探讨BPA暴露与遗传易感性相互作用对HT及甲状腺自身抗体水平的影响。方法为病例对照研究。共入选HT患者729例和正常对照991例。高效液相色谱串联质谱测定每一受试者晨尿中BPA含量(μg/L),尿肌酐(g/L)校正后,以BPA/肌酐(μg/g creatinine)评估人群BPA内暴露水平。选取13个影响中国汉族人群HT易感性的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism,SNP),用Taqman探针法对其进行基因型分型。结合各个SNP位点对疾病的贡献(β值)及其所携带风险等位基因的数目,计算遗传风险加权评分(weighted genetic risk score,wGRS)。结果将研究对象根据wGRS四分位分为四组。校正年龄,性别,受教育程度,BMI,HDL-C,LDL-C,甘油三酯,总胆固醇及尿碘后,每增加一个单位尿BPA,HT患病风险Q1组为2.48(95%CI:1.48-4.14),Q2组为2.26(95%CI:1.38-3.71),Q3组为5.26(95%CI:3.02-9.15),Q4组为6.08(95%CI:3.47-10.67),OR呈逐渐增加趋势(交互作用P值=0.018)。尿BPA每增加一个单位,TGAb和TPOAb平均增加的单位数量在Q1-Q4组均呈逐渐上升趋势(TGAb:交互作用P值=0.012;TPOAb:交互作用P值=0.004)。结论在中国汉族人群中,携带HT遗传易感风险越大的个体,高水平BPA暴露后HT患病风险越高,甲状腺自身抗体水平越高。3.双酚A暴露与中国女性人群甲状腺结节的关联研究目的本研究聚焦对甲状腺结节更为易感的女性人群,探讨BPA暴露对女性人群甲状腺结节的影响。方法为病例对照研究。选取甲状腺结节患者705例和正常对照711例。所有受试者均进行甲状腺超声检查。高效液相色谱串联质谱测定晨尿中BPA含量(μg/L),尿肌酐(g/L)校正后,以BPA/肌酐(μg/g creatinine)评估人群BPA内暴露水平。结果将研究对象根据尿BPA水平(μg/g creatinine)四分位分为Q1-Q4组。校正年龄、BMI、受教育程度、HDL-C、LDL-C、甘油三酯、总胆固醇、尿碘、TGAb和TPOAb后,以Q1组为参照,甲状腺结节患病风险Q2组增加了72%(OR=1.72,95%CI:1.25-2.35),Q3组增加了54%(OR=1.54,95%CI:1.12-2.12),Q4组增加了108%(OR=2.08,95%CI:1.50-2.90)。随着BPA水平增加,OR呈增加趋势(P for trend<0.001)。将研究对象根据TPOAb和TGAb水平分为甲状腺自身抗体阳性组和甲状腺自身抗体阴性组,仅在甲状腺自身抗体阳性组中发现尿BPA与甲状腺结节显著相关(OR=3.71;95%CI=2.36-5.83,P<0.001)。限制性立方样条模型在甲状腺自身抗体阳性组中进一步分析发现,尿BPA与甲状腺结节之间的相关性接近线性(P-overall<0.001;P-non-linear=0.054)。结论在甲状腺自身抗体阳性的女性人群中,BPA暴露与甲状腺结节显著相关,这一相关性接近线性,即BPA水平越高甲状腺结节患病风险越高。