胰岛素是一种非常重要的激素，影响肝脏中的糖异生以及脂合成基因的表达，调控着机体的葡萄糖和脂质代谢平衡。肝脏中的胰岛素信号通路出现异常会导致多种代谢性疾病的发生，比如脂肪肝、2型糖尿病等。了解和研究miRNA在肝脏胰岛素信号通路中的作用以及机制，对于治疗相关代谢性疾病有重要意义。在研究中我们发现，肝脏中miR-378的表达水平会随着进食状态的不同而改变:在饥饿时，肝脏中miR-378的表达升高;在进食后，肝脏中miR-378的表达降低。当在小鼠肝脏中过表达miR-378时，会引起肝脏胰岛素抵抗:肝脏糖异生基因表达增高，小鼠出现高血糖以及高胰岛素症，同时对于葡萄糖以及胰岛素均产生不耐受;肝脏的脂合成基因表达降低，肝脏中甘油三酯含量减少。这些现象与胰岛素信号通路上重要节点蛋白缺失小鼠的表型非常相似。通过对胰岛素信号通路中一些关键基因的3-UTR序列进行比对，我们发现p110α是miR-378的靶基因，肝脏过表达miR-378会抑制肝脏p110α的蛋白水平。同时我们也发现肝脏中抑制p110α的小鼠和肝脏过表达miR-378的小鼠表型高度相似。在小鼠肝脏中回补p110α后，肝脏过表达miR-378所引起的糖脂代谢异常被完全的矫正，这证实了肝脏中的p110α唯一介导了肝脏中miR-378在糖脂代谢调控中的功能。同时，我们构建了miR-378敲除小鼠，缺失miR-378的小鼠胰岛素敏感性增强，肝糖异生作用减弱，肝脏脂合成基因升高，小鼠表现出低血糖以及肝脏高甘油三酯症状。深入的研究显示，肝脏中miR-378的表达水平是由游离脂肪酸调节的:在饥饿时，血液中的游离脂肪酸上升，在肝脏中上调miR-378的表达;在进食后，胰岛素浓度上升，抑制脂肪脂解作用，导致血液中游离脂肪酸下降，从而抑制肝脏中miR-378的表达。进一步研究还表明，在ob/ob自发脂肪肝模型小鼠的肝脏中过表达miR-378，可以减少肝脏甘油三酯含量，改善小鼠脂肪肝症状，暗示着miR-378可以作为代谢性疾病，比如非酒精性脂肪肝等疾病的新的治疗方法。