获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病(AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒HIV所引起的一类严重危害人类生命健康的重大疾病。目前应用于临床的抗艾滋病药物虽然能减缓病程进展，延长患者寿命，但却具有毒副作用大、易产生抗药性等特点;同时不能彻底地将患者体内的HIV病毒潜伏库清除，这也是造成目前为止艾滋病仍然无法完全治愈的根本原因。　　 “免疫活化疗法”是一种通过外界刺激的免疫调节，促使潜伏的病毒转录和复制，从而促进HIV病毒的清除的治疗策略。锌指抗病毒蛋白ZAP作为存在于人体的与逆转录病毒相关的宿主抗病毒因子，是机体抵抗HIV病毒的天然防线。ZAP的作用机制是在病毒完成转录后的翻译阶段，结合细胞质的病毒mRNA并使其发生降解。这类宿主抗病毒因子的存在，一定程度上帮助病毒实现了它们在细胞中的长期低水平的潜伏复制，即病毒潜伏库的形成。因此，如果能够将ZAP的活性抑制，就可以启动“免疫活化疗法”，进而完全将HIV病毒潜伏库清除，从而实现治愈AIDS的目的。基于上述理论依据，为了寻找一种能够彻底清除HIV病毒的治疗方法，本课题以抗HIV潜在药物靶标ZAP的小分子抑制剂的设计作为研究方向。　　 由于ZAP目前没有已见报道的小分子抑制剂，而基于受体的药物设计也是计算机辅助药物设计的重要组成方法。本文以鼠源ZAP(RZAP)的晶体结构为基础，通过已有的文献报道和药物设计软件Discovery Studio的相关模块确定了活性位点，并对RZAP进行了高通量的类药性分子数据库的虚拟筛选，得到了十余种候选化合物进行活性测试。在测试过程中，发现了候选化合物对RZAP和人源ZAP(HZAP)这两个靶点具有选择性，因此，为了能够准确得到作用于HZAP的小分子抑制剂，我们以鼠源ZAP为模板，通过同源建模的方法构建了HZAP的蛋白模型，并用动力学模拟的方法对模型进行优化。构建好的HZAP蛋白模型被应用于后续的实验研究，我们基于RZAP和HZAP同时进行了新一轮的数据库搜索和药物全新设计。通过数据库的搜索，我们发现了一个对HZAP表现出较高抑制活性的小分子化合物JNH6;通过全新药物设计，我们发现了两个对HZAP表现出较高抑制活性的小分子化合物C9和C10，并在C9和C10的结构基础上通过“碎片生长法”和“基于子结构搜索的分子对接”发现了一系列可用于进一步活性研究的新的候选抑制剂分子。