甲钴胺又称甲基维生素B 12,是目前国际市场上四种维生素B12(氰钴胺、甲钴胺、腺苷钴胺及羟钴胺)中的一种,为抗周围神经病药,能够直接参与体内代谢,因此它与腺苷钴胺都被称为辅酶型维生素B12。甲钴胺通过甲基化作用维持体内细胞形态及功能的稳定,临床上多应用本品治疗由糖尿病引起的神经障碍、多发性神经炎等周围神经疾病,尤其对糖尿病的并发症如麻木、疼痛及麻痹有很明显的效果。甲钴胺还可以促进核酸和蛋白质的合成,并促进轴索内轴流和轴索再生及髓鞘形成,因此对神经轴突传递延迟和神经传递物质的减少有很好的恢复作用。急性、亚急性、慢性毒性及无机汞的甲基化实验表明甲钴胺是一种低毒性药物,临床应用安全,当前国家已经将甲钻胺列入到了《国家基本药物品种目录》。近些年来,无论国外还是国内,糖尿病的患病人数都在以惊人的速度逐年增加,其已经被列为继心脑血管疾病、癌症之后的严重危害人体健康的第三大疾病,糖尿病的常见并发症之一就是周围神经病变,临床上约有三分之二非胰岛素依赖型糖尿病患者同时伴有周围神经和植物神经病变,此病变会使患者产生剧烈的疼痛和麻木及运动障碍,严重时会引起下肢坏疽而导致截肢,而甲钴胺片剂及注射剂,是目前临床上治疗该种疾病的有效药物,据北京、上海临床协作组证实,甲钴胺对治疗糖尿病引起的神经病变有良好的效果。因此,开展甲钴胺原料药工艺技术改进研究,生产出成本低、质量高、对环境污染小的产品,满足临床用药需求,具有重大现实意义。对甲钴胺原料药制备工艺进行研究,发现原有工艺以氰钴胺做为起始物料,在30士2℃下,加入硼氢化钠作为还原剂,还原过程以硫酸亚铁作为催化剂,随后利用碘甲烷的甲醇溶液或三甲基碘化亚砜进行甲基化反应,反应时间约为1小时；反应结束之后对溶液进行过滤、蒸发,再用大孔吸附树脂进行精制纯化,精制后反应溶液利用丙酮进行结晶,最终得到甲钴胺原料药的成品。这种制备工艺中,还原反应过程易产生副产物和固废,甲基化反应过程有刺激性气体产生,环境污染严重,且甲钴胺成品杂质含量高,色谱纯度低,收率仅为80-90%。针对原有工艺中的缺点及不足,本课题对甲钴胺原料药制备工艺进行了改进研究。主要研究内容和取得的成果简要介绍如下：(1)本课题优化了还原反应催化剂及其工艺条件,有效控制了还原剂的还原速度,能够有效抑制氰钴胺分子中的三价钴不过多被还原为一价钴,从而减少了副反应的发生。(2)新筛选的催化剂不仅能够让还原剂水解彻底,而且该催化剂能够重复利用,减少环保压力。(3)本课题筛选了新的甲基化试剂,该甲基化试剂具有溶于水、甲基化能力强、不产生异味物质等优点,有效缓解原料药生产环保压力的同时,有利于保护员工健康。(4)本课题优化了甲钴胺原料药的精制介质,筛选出的精制介质对于甲钴胺具有较强的专属性,能够有效降低甲钴胺的有关物质,可以制备出高纯度的甲钴胺,极大提高了临床用药的安全性。(5)优化了大生产的工艺条件,提高了产品品质和收率,降低了成本。经过长时间的工艺摸索,优化了甲钴胺原料药生产的反应试剂、精制介质及工艺控制参数,制备出高品质的合格产品。此工艺将氰钴胺、优化后的甲基化试剂、还原反应的催化剂及限制试剂用水在反应器中充分混合,用高纯氮气除氧后滴入硼氢化钠的稀碱溶液,该反应可一步生成甲钴胺。这种甲钴胺的改进工艺制备方法中,依然以氰钴胺做为合成反应起始物料,使用优化后的还原反应催化剂、限制试剂和甲基化试剂,反应过程中,甲钴胺一步合成,生产工艺简单,生产条件方便控制,不需设备改造。而且由于选用了甲钴胺专用精制介质及优化的生产工艺条件,生产出的产品质量好、收率高,甲钴胺收率平均约93%,生产过程中污染物产生量小,拥有很高的实用价值。