肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理学基础，是进一步向肝硬化发展的必经阶段，防治肝纤维化已经成为慢性肝病治疗的重要环节，但肝纤维化始终缺乏低毒高效的治疗药物。化合物CD01广泛用于治疗急性风湿性关节炎、皮肤感染、黄疸等一系列炎症疾病。前期研究发现，CD01能够抑制各种化学性与免疫性因素引起的多种小鼠急慢性肝损伤，并初步显示出良好的抗纤维化作用。本研究主要围绕其肝纤维化治疗效果以及机理进行研究，考察了CD01对于CCl4诱导或胆管结扎导致的肝纤维化模型的作用，探讨了其对于肝星状细胞活化功能及胶原合成的影响，从而确定CD01对肝纤维化的改善作用及其可能的作用机制。　　 本文第一章中首先考察了CD01对CCl4所致肝纤维化的保护和改善作用及其机理。结果显示，CD01显著抑制模型小鼠血清中ALT、AST活性的升高。肝脏病理学检查也显示CD01能够明显改善CCl4诱导的肝纤维化，其中包括肝内羟脯氨酸含量下降、肝病理变化及胶原沉积减轻。α-平滑肌肌动蛋白是肝纤维化模型中重要的致病因子，我们用不同方法考察了它在肝组织中的含量，发现CD01在体内可显著降低肝组织中α-平滑肌肌动蛋白的表达水平。因为α-平滑肌肌动蛋白的高表达是肝星状细胞活化的标志，并且肝星状细胞在肝纤维化的病理过程中发挥着至关重要的作用，是产生胶原的主要细胞，所以我们考察了CD01对于大鼠肝星状细胞HSC-T6及人肝星状细胞LX-2的影响。结果发现CD01对于肝星状细胞没有细胞毒性，其周期、凋亡和增殖并没有明显变化，提示CD01改善肝纤维化并非通过直接抑制肝星状细胞起作用的；另外，CD01也没有增强细胞外基质降解酶系的活性。因此我们转而观察CD01对于肝星状细胞活化及功能的影响。结果表明，CD01能剂量依赖性地抑制星状细胞中Ⅰ型胶原及活化标志α-平滑肌肌动蛋白的表达。TGF-β通路和MAPK通路是肝星状细胞活化和功能表达的关键通路，JAK/IFN/STAT通路与TGF-β信号具有拮抗作用。进一步研究发现，CD01能通过活化肝星状细胞的IFNγ/STAT1通路负调控TGF-β通路，并抑制MAPK通路，从而调控肝星状细胞的活化，抑制了肝纤维化。　　 第二章主要利用胆管结扎模型探讨了CD01直接抗纤维化的作用和机理。血清和组织的病理学研究都发现，CD01对胆管结扎所致的纤维化也具有较强的改善作用，能降低模型小鼠血清中的肝纤维化四项指标，减轻肝脏病理变化和胶原沉积。由于细胞外基质特别是间质胶原的沉积是肝脏纤维化时的主要病理改变，参与胶原合成过程的生物分子为我们提供了调控胶原沉积的方向。热休克蛋白47在组织中非特异性分布，具有重要的生理功能。由于热休克蛋白47能与胶原结合，调控胶原的合成以及成熟过程，与肝纤维化的严重程度密切相关，所以本研究又考察了CD01对于热休克蛋白47生成及其与胶原结合的影响。结果表明，CD01不抑制肝星状细胞中热休克蛋白47的表达。在化学模拟体系和细胞实验中，我们都证实CD01可以抑制热休克蛋白47-胶原的结合。CD01干预热休克蛋白47-胶原的结合而不影响热休克蛋白47在体内表达的作用特点可以减小抑制热休克蛋白47的生物学功能所带来的副作用，同时达到降低胶原合成的目的。　　 综上所述，CD01对CCl4所致肝纤维化具有保护和改善作用，对胆管结扎导致的纤维化也有直接的抑制作用。机理研究表明，CD01通过上调肝星状细胞上的IFN-γ/STAT1信号从而抑制TGF-β信号通路，同时通过抑制MAPK通路，实现其对肝星状细胞活化和功能的调控；除此之外，CD01还能干预热休克蛋白47-胶原的结合达到降低胶原合成的目的。本研究为CD01用于治疗药物性及胆汁淤积型肝纤维化提供了药理学依据，同时，CD01选择性抑制活化星状细胞功能和降低胶原合成的作用特点也为治疗肝纤维化提出了更好的方向。