白癜风(vitiligo)是一种由黑素细胞功能缺失或紊乱引起的复杂脱色皮肤病,其发病机制尚不明确,目前主要的病因学说为自身免疫学说。研究表明IFN-γ既会直接引起黑素细胞的衰老和凋亡,局部IFN-γ的释放还会引起黑素细胞特异性的CD8+ T细胞聚集,损伤黑素细胞引起白癜风症状,而IFN-γ主要通过JAK-STAT通路来传导信号实现其生物学效应,因此JAK-STAT通路抑制剂可能对白癜风具有治疗作用。托法替尼是美国辉瑞公司研发的一种口服Janus激酶(JAK)抑制剂,研究表明口服托法替尼对白癜风具有一定治疗作用,但托法替尼口服制剂存在胃肠道反应和上呼吸系统感染等副作用且口服后由血液循环输送至皮肤的药量较少。托法替尼分子量小,可以将其制备成经皮给药制剂。然而托法替尼溶解性差,普通透皮制剂难以达到治疗需求,需要增大托法替尼含量或相同含量下增强托法替尼经皮渗透效果。常用的促进药物经皮渗透的方法有使用透皮促进剂或采用脂质纳米载体,脂质纳米载体具有对皮肤高亲和性的优点。本课题将托法替尼制备成脂质纳米粒应用于经皮给药系统,以期增加药物透皮性能、增大皮内药物滞留量以及降低潜在不良反应。本文用54%的大豆磷脂、36%的单硬脂酸甘油酯、10%的托法替尼作为脂质纳米粒组成成分,适量2%的十二烷基硫酸钠水溶液作为分散液以薄膜超声法制备托法替尼脂质纳米粒。制得的脂质纳米粒包封率为63.62%,粒径为150nm左右,多分散系数为0.212,透射电镜下的形态为近球形。MTT法研究脂质纳米载体的细胞毒性,表明脂质纳米载体对人表皮黑素细胞几乎没有毒性。采用免疫荧光法对托法替尼脂质纳米粒进行细胞药效学评价,发现经托法替尼脂质纳米粒分散液预处理的黑素细胞内P-JAK2蛋白含量明显少于用托法替尼溶液预处理的细胞,表明托法替尼脂质纳米粒分散液对IFN-γ激活JAK-STAT通路的抑制作用强于托法替尼溶液。用Franz扩散池法研究托法替尼脂质纳米粒体外经皮渗透情况,显示其具有良好的经皮渗透性能,皮肤内药物含量高于同条件的托法替尼溶液。体外释放实验表明托法替尼脂质纳米粒具有一定的缓释功能。以羧甲基纤维素钠为凝胶基质,制备托法替尼脂质纳米粒水凝胶,小鼠皮肤刺激性实验表明制备的托法替尼水凝胶对完整皮肤没有刺激性,对破损皮肤有轻微刺激性。体外释放实验显示水凝胶中药物释放要慢于托法替尼脂质纳米粒分散液。体外经皮渗透实验中,托法替尼脂质纳米粒水凝胶的稳态透皮速率与单位面积累积透过量小于托法替尼溶液制备的水凝胶,分别是其37%、31%左右,而皮内药物含量高于托法替尼溶液制备的水凝胶,约是其2.96倍。综上所述,托法替尼脂质纳米粒能增强药物经皮渗透性能,其制备的凝胶与托法替尼溶液制备的凝胶相比降低了透过皮肤的药量,可以避免过多的药物进入血液循环、减少不良反应,同时还增加了皮肤内药物含量,这有利于白癜风的治疗。