论文部分内容阅读
动物实验表明重组口服长效促胰岛素激素(rolGLP-1)可明显减低糖尿病大鼠血糖水平,并能改善由于高血糖引起的异常体征,对2型糖尿病具有良好的治疗效果。本研究旨在阐明rolGLP-1通过胃肠道的吸收机制、吸收效率、在血浆中的有效浓度和半衰期等药代动力学参数,为rolGLP-1的临床应用提供依据。
采用125Ⅰ标记rolGLP-1,并设计5个大鼠灌胃剂量组和一个静脉注射剂量组,给药体积为1.0ml/kg,含125Ⅰ-rolGLP-110μCi/200g体重。给药后不同时间点眼眶采血,分离出血浆,采用放射吸收法(RA法,直接取200μl血浆置于测定管中进行放射性测定)和三氯乙酸-放射吸收法(TCA-RA法,用三氯乙酸处理血浆后测定沉淀物的放射性)进行定量检测。每组剂量10只健康SD大鼠,雌雄各半,得到的数据用用3P97药代计算程序处理。此外,将三个给药浓度的125Ⅰ标记rolGLP-1(600、180和90μg/ml)在体外与血浆在37℃水浴保温1小时,超滤离心测定其滤液及滤膜的放射性计数,计算出血浆蛋白结合率。同时在大鼠灌胃rolGLP-14.5mg/kg0.5、4、24、48和72 h后处死动物,取心、肝、脾、肺、肾、胃、十二指肠、脑、肌肉、脂肪、胸腺、胰腺、子宫、卵巢、睾丸等组织,测定rolGLP-1的组织分布情况,最后在大鼠灌胃rolGLP-14.5mg/kg后收集尿、粪和胆汁,确定rolGLP-1的排泄途径。
实验结果表明,RA法和TCA-RA法测得的rolGLP-1在大鼠体内的半衰期分别为80h和68h,绝对生物利用度分别为58.37％和63.24％。大鼠口服给药4.5mg/kg后各组织含药量均于给药后0.5h达到最高,各时间点以胃、肾、十二指肠和肺含药量较高,肝、脾和胰腺组织次之,脑、脂肪和腺体的含药量较低。尿、粪和胆汁的累积排泄率分别为77.51％、5.01％和3.33％。血浆蛋白结合实验表明,当浓度分别为600、180和90μg/ml的125Ⅰ标记rolGLP-1与大鼠空白血浆在37℃保温1小时,与血浆蛋白的结合率分别为32.18％、31.86％和32.60％。
药代动力学研究表明,rolGLP-1在大鼠体有较长的半衰期(两种测定方法平均74h)和较高的生物利用度(30％以上),预示rolGLP-1具有良好的临床应用前景,其临床应用可能给广大糖尿病患者战胜糖尿病的希望。