肝脏特异性miR-192在调控肝细胞癌肿瘤干性中的作用

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原发性肝癌具有较高的致死率和肿瘤异质性,其中约90%为肝细胞癌(HCC)。在HCC中已鉴定了多种肿瘤干细胞(CSC)的生物标志物,但对于不同CSC亚群中的代谢表型和共享信号分子或通路仍知之甚少。本课题围绕肝细胞癌的CSC展开,分为如下两个主要部分。第一部分:miR-192-5p(miR-192)在多组肝细胞癌CSC标记物阳性的HCC患者中,表达显著沉默。在HCC病人队列(n=241)中,定义五组CSC阳性的HCC患者,即EpCAM~+,CD90~+,CD133~+,CD44~+和CD24~+HCC,及相对应阴性患者,进而比较分析阳性与阴性患者组间miRNA表达谱,发现14个miRNA在各组阳性患者中均显著表达下调,且与预后相关。其中最显著的miRNA为miR-192。随后研究发现,miR-192在肝脏中含量丰富且特异性强。在2个独立的HCC队列中(n=613)验证发现,miR-192在五组CSC阳性亚群中均显著下调。此外,过表达miR-192能显著抑制HCC细胞的恶性表型如细胞迁移、侵袭和悬浮小球形成能力等,相反抑制miR-192则有所促进。在CSC~+原发性HCC中miR-192沉默被进一步证实,发现其表达水平受miR-192启动子区甲基化的调控。第二部分:miR-192缺失导致CSC~+的肝细胞癌中糖酵解异常增强。在304名HCC患者队列中,根据miR-192进行代谢组学和mRNA转录组学的整合分析,发现在miR-192表达低的HCC中,糖酵解相关代谢产物和基因的表达水平升高。建立miR-192敲除HCC细胞系,发现miR-192的缺失通过靶向3种糖酵解调节因子Glut1,Pfkfb3和c-Myc,糖酵解表型增强。同时,c-Myc可以抑制miR-192转录,从而确保低miR-192/高c-Myc通路来维持CSC~+HCC细胞的高糖酵解表型。此外,高糖酵解下的CSC~+HCC细胞产生的过量乳酸,会部分通过NDRG3和MCT1刺激微环境中非HCC细胞的Erk磷酸化。进而,磷酸化的Erk促进了CSC~+HCC细胞的恶性表型和肿瘤干性。综上,miR-192为肝脏特异性miRNA,在CSC~+肝癌中表达显著降低;miR-192缺失可增强糖酵解表型,促进CSC~+HCC细胞的恶性表型,同时促进CSC~+细胞主动与其周围微环境协调作用,以进一步增强CSC细胞的肿瘤干性和恶性程度。
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