论文部分内容阅读
[目的]：探讨人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)感染者在急性期的临床特点以及接受抗病毒治疗(Antiretroviral therapy,ART) 48周过程中的免疫学和病毒学应答变化,并进一步分析艾生特强化治疗和雷公藤多甙片(Tripterygium wilfordii Hook F,TwHF)对病毒储存库和免疫激活是否有影响,从而寻找对急性期HIV感染者的临床干预措施,有助于深化对早期强化治疗的认识,并为达到艾滋病功能性治愈提供一定的理论依据。[方法]:1.横断面研究：招募44例未接受过ART的HIV急性期感染者,采集外周静脉血标本,收集临床流行病学资料,描述急性期的临床症状,分析CD4+T及CD8+T细胞计数、CD4/CD8比值、异常免疫激活、血浆病毒载量、感染途径、感染时间等指标之间的相关性。2.队列研究：筛选27例急性期HIV感染者,根据CD4+T细胞计数进行1：1匹配原则选取27例慢性期感染者作为对照,规律ART并于基线、治疗后4、12、24、36、48周进行随访,观察启动ART后两组人群在CD4+T细胞计数、CD4/CD8比值、血浆病毒载量和CD8+T细胞上HLA-DR、CD38表达水平的动态改变。进一步将27例急性期HIV感染者根据接受ART方案的不同分为三个亚组,第一组为11例患者接受含艾生特(Raltegravir,RAL)的ART,并于ART 24周时加用TwHF;第二组为10例患者仅接受四联强化ART；第三组为6例患者接受标准三联ART,分别在基线、治疗4、8、12、24、36及48周共7个时间点进行规律随访。观察三组人群CD4+T细胞计数、病毒载量及CD8+T细胞上HLA-DR、CD38表达水平的动态改变。3.队列研究：分别从上述队列中筛选出16例急性期和慢性期初治HIV感染者,分别检测基线、4、12、24及48周共5个时间点PBMC中的HIV DNA的动态变化,并分析与CD4+T细胞计数、血浆病毒载量及CD8+T细胞上HLA-DR、CD38表达水平的相关性。进一步分析+TwHF组(6例)、-TwHF组(4例)和对照组(6例)三组人群中急性期感染者在上述5个时间点的HIV DNA的动态变化是否有差异。[结果]：1.横断面研究：44例急性期HIV感染者最常见的症状和体征包括：发热28例(63.6%)、颈部淋巴结肿大23例(52.3%)、皮肤黏膜损害8例(18.2%)、腹泻9例(20.5%)、咽痛、咳嗽各4例(9.1%)等；少见首诊症状和体征包括：1例(2.3%)格林巴利综合征、1例(2.3%)上臂蜂窝织炎、1例(2.3%)头痛呕吐、1例(2.3%)肛周脓肿、1例(2.3%)血小板减少。其中7例(15.9%)患者无明显症状。其中32例患者(72.7%)可以明确具体感染时间,平均为85(IQR：51,118)天,25例(56.8%)出现了淋巴细胞比例升高,CD4+T细胞计数中位数为413/ul(IQR: 359/ul,620/ul), CD8+T细胞计数中位数1521/ul(IQR:1054/ul,2226/ul),最大值高达7984/ul, CD4/CD8平均为0.29(0.15,0.37),其中42例(95.5%)患者呈现明显的倒置现象。血浆病毒载量中位数为4.89 lg拷贝/ml(IQR:4.59 lg拷贝/ml,5.43 lg拷贝/ml)。CD8+T细胞表面的HLA-DRCD38表达比例分别为74.4%±16.2%和84.7%±12.5%。CD4+T细胞和淋巴细胞计数之间存在显著的正相关关系(r=0.49,p=0.001),CD8+T细胞的HLA-DR和CD38表达比例与血浆病毒载量有显著的正相关趋势(r=0.43,p=0.005;r=0.50,p= 0.0008).2. 队列研究：27例急性期和27例慢性期HIV感染者经过48周ART,血浆病毒载量分别降低了3.68 lg拷贝/ml和3.32 lg拷贝/ml,两组CD4+T细胞计数分别增长了223/ul和121/ul(p=0.032), CD8+T细胞计数分别减少1102/u1和271/ul(p=0.004)。ART 48周时,两组CD4+T细胞计数及比例、CD8+T细胞计数及比例和CD4/CD8 b值大于1的患者所占的比例无统计学差异(p>0.05)。两组CD8+T细胞的HLA-DR表达比例分别降低48.9%和35.4%,CD38表达比例分别降低45.1%和22.3%,发现AHI组的CD38表达比例变化量明显高于CHI组(p=0.006),而两组的HLA-DR表达比例无统计学差异(p=0.081)。在+TwHF组、TwHF组和对照组中,强化治疗组的血浆病毒载量的下降速率明显快于对照组(p=0.019),CD4+T细胞计数在48周内的变化量分别151/ul、227/ul、193/ul (p=0.57),CD8+T细胞计数变化量分别为1527/ul、1112/ul 1550/ul(p=0.74),三组人群之间HLA-DR和CD38表达比例均无统计学差异(p>0.05)。3. 队列研究：基线时,AHI组和CHI组PBMC中HIV DNA分别为2.11[1.81,2.45]和2.22[2.05,2.54]lg拷贝/106PBMC,p=0.57),CHI组HIV DNA与血浆病毒载量呈显著正相关关系(P=0.026,r=0.05),AHI组未发现两者之间的相关性。规律ART后,两组人群平均HIV DNA含量均呈下降趋势,但各个时间点之间亦无明显统计学差异(p>0.05)。治疗48周时,+TwHF组、-TwHF组和对照组的HIV DNA分别为1.17(0.06,1.25)、1.77(0.86,2.08)和1.11(0.38,1.35)拷贝/106PBMC,三组人群之间亦无统计学差异。[结论]：HIV急性期感染者常见临床表现是发热、颈部淋巴结肿大、皮疹及腹泻：CD8+T细胞计数显著升高,CD4/CD8倒置明显和异常升高免疫激活是急性期的特征性表现,病毒载量和T细胞激活亚群检测,尤其是CD4/CD8比值有助于早期诊断急性期HIV感染。相比慢性期,对急性期HIV感染者进行早期ART治疗,不仅可以早期将病毒载量控制在检测下限以下,而且可以更显著降低CD8+T上CD38和HLA-DR的表达,艾生特强化治疗可以快速降低病毒载量,但不能影响机体的免疫学的应答。从病毒储存库方面分析发现,病毒储存库在急性期的早期即开始建立,急性期和慢性期病毒载量和HIV DNA在治疗后衰减呈正相关,说明任何阶段抗病毒治疗都可以起到减少病毒储藏库的作用。急性期患者接受雷公藤多甙联合艾生特强化治疗48周,观测到PBMC中HIV-1 DNA的含量呈降低的变化趋势。