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磷脂爬行酶1(phospholipid scramblase 1，PLSCRl)属于钙离子结合的II型膜蛋白。但是，非棕榈酰化的PLSCRl也可进入细胞核并结合基因组DNA。本课题组最近的研究表明分化诱导剂全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)和氟波酯(phorbol12-myristate 13-acetate，PMA)通过活化蛋白激酶C6(protein kinase Cδ，PKCδ)显著上调PLSCRl的表达。另一方面，有报道显示干扰素(interferon，IFN)也可增加PLSCRl的表达和活化PKCδ。但是，有关IFN和PKCδ上调PLSCRl表达的确切机制尚未阐明。为此，本文试图以IFNα2a为研究对象，开展PLSCRl的表达调控机制研究，取得如下主要结果：
(1)IFNα2a诱导STATl(Signal transducers and activators oftranscription 1)蛋白的727位丝氨酸磷酸化，并上调PLSCRl在U937、HTl080等细胞中的表达。但是，IFNa2a诱导的PLSCRl表达并不发生在来源于HTl080细胞，但STATl缺陷的U3A细胞。在U3A细胞，野生型STATl的转染表达完全恢复IFN．cx2a对PLSCRl表达的诱导效应，但727位丝氨酸突变型STATl(STATl-S727A)的转染则无该效应。这些实验表明，IFNa2a通过STATl上调PLSCRl的表达，其中STATl-Ser-727的磷酸化是必需的。
(2)IFNa2a在活化STATl并上调PLSCRl表达的同时，也通过磷酸化的方式活化PKC-δ。进一步地，PKC8抑制剂rottlefin和显性负突变型PKC-δ表达质粒(dominant negative PKCδ，DNδ)的转染在抑制PKCδ活性的同时，也抑制IFN．-αt2a诱导的STATl-Ser-727磷酸化和PLSCRl表达，说明IFN-a2a通过活化PKC-δ激活STATl信号通路，进而上调PLSCRl表达。
(3)为了了解PKC-δ激活STATl信号通路的分子机制，U937细胞经各种有丝分裂原激活的蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinases，MAPKs)抑制剂包括JNK(c-Jun N-Terminal Kinase)抑制剂SP600125、ERKl／2(extracellular-regulated kinase)抑制剂U0126和P38激酶抑制剂SB203580预处理。结果发现，SP600125(但不是U0126和SB203580)显著拮抗IFNa2a引起的STATl丝氨酸磷酸化和PLSCRl上调。相似的结果也见于转染表达显性负突变型JNK(DN-JNK)的细胞。这些实验表明，JNK介导了IFNa2a诱导的STATl丝氨酸的磷酸化。
(4)特异性JNK抑制剂SB600125和过表达DN-JNK质粒在抑制JNK活性的同时，并不影响IFNa2a诱导的PKCδ磷酸化活化。相反，PKCδ抑制剂rottlerin和DNδ转染表达则抑制IFNa2a诱导的JNK活化，提示JNK处于PKCδ下游。
综合本课题的研究结果，我们结论，IFNa2a通过顺序激活PKCδ、INK和STATl，上调PLSCRl的表达。这些结果不仅初步明确了IFNot2a上调PLSCRl表达的分子机制，也为进一步认识IFNot2a、PKC-δ及PLSCRl的功能提供了新的线索。