Roux-en-Y胃旁路手术对肥胖2型糖尿病大鼠肝脂代谢的影响及机制探讨

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目的:肥胖是危胁全球健康的问题之一,肥胖可导致胰岛素抵抗(IR),增加2型糖尿病(T2DM)患病风险,研究表明约90%的T2DM患者合并肥胖。随着肥胖T2DM患者的逐年增多,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)在肥胖T2DM患者中患病率超过70%,成为其主要的伴发病之一。肥胖T2MD患者常伴脂肪异位沉积致肝脏脂肪变性。NAFLD指除外酒精和其他明确损肝因素所致,以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性为主要特征的临床病理综合征。IR是其主要发病基础,TG异位(肝脏)蓄积是初期主要病理表现。目前其主要治疗方式包括生活方式干预和药物治疗,但疗效欠佳。Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)被证实能够有效改善肥胖T2DM患者IR以及脂肪代谢紊乱,并且能够明显延缓甚至治愈NAFLD的发生发展,然而对于RYGB如何减少肝脏脂肪蓄积的确切机制尚不清楚。肝脏是机体进行脂肪代谢的主要场所,主要包括水解通路,合成通路和分泌通路。肝脏脂肪代谢紊乱对脂肪肝的发生发展起重要作用。本研究将探讨RYGB手术对T2DM大鼠肝脏脂肪代谢通路的影响及可能机制,并为临床T2DM肝脂毒性及IR的治疗提供可靠的理论依据。材料与方法:选取清洁级(SPF级),5~6周龄,雄性SD大鼠24只,体重180~200g。SPF级动物实验室,维持室温及湿度恒定,12小时昼夜循环并且自由饮水。先给予SD大鼠普通饲料适应性喂养1周,随即各组更换为45%高脂饮食喂养。各组SD大鼠经45%高脂饮食喂养4周后诱导成为肥胖大鼠。给予重新配制的链脲佐菌素(STZ)腹腔注射(30mg/Kg),每周使用快速血糖仪测量鼠尾静脉血浆浓度,监测各组SD大鼠的空腹血糖。肥胖T2DM大鼠造模成功标准:STZ腹腔注射后血糖>16.7mmol/L,并维持4周以上即制造模型成功。将造模成功的肥胖T2DM大鼠随机分为糖尿病组、糖尿病RYGB假手术组和糖尿病RYGB组,每组8只。RYGB手术方法:以胃小弯与胃大弯连线为界切断胃体,保留20%小胃囊,远端残胃用6-0缝合线缝合关闭,此过程若误伤血管,可适当电凝止血。在距Treitz韧带远端约10 cm处进行空肠离断,吻合远端空肠和小胃囊,在距吻合口约10 cm处行近端和远端空肠端侧吻合。RYGB假手术方法:RYGB假手术组大鼠与RYGB手术组大鼠在相同部位切断肠道,并原位端端吻合。术后各组SD大鼠继续45%高脂饮食喂养2周,同时每周记录各组大鼠体重,血糖及摄食量。使用双能X射线技术小动物体脂分析仪分析对大鼠体内脂肪及肌肉含量,以及取材前体重进行测量。酶法检测血浆TG及FFA含量,肝脏组织TG含量。Western blot方法检测大鼠肝脏组织中二甘油酰基转移酶2(DGAT2),甘油三酯水解酶(ATGL),磷酸化激素敏感脂肪酶(P-HSL),微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP),微管相关轻链蛋白(LC3)及选择性自噬接头蛋白(P62)蛋白表达情况。油红O染色法观察各组肝脏组织脂肪含量。结果:RYGB手术显著降低了体重以及脂肪组织含量,并显著改善血糖。与糖尿病组及糖尿病RYGB假手术组比较,术后2周RYGB组大鼠肝脏TG含量下降87%(P<0.05),研究表明RYGB组大鼠在术后2周肝脏脂肪含量明显下降。肝脏中DGAT2蛋白表达下降(P<0.05),P-HSL蛋白表达上升(P<0.05),LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ水平上升(P<0.05),P62蛋白表达下降(P<0.05),表明RYGB组肝脏脂肪水解酶和自噬活性显著上升,肝脏脂肪合成酶显著下降。结论:本研究探讨了RYGB手术对肝脏脂肪代谢的影响。上述结果提示RYGB手术可以通过抑制肝脏脂肪合成酶合成,并且通过上调肝脏脂肪水解酶和自噬活性降低肝脂毒性并改善肝脏脂肪代谢紊乱。
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