血小板第4因子对急性辐射损伤小鼠骨髓细胞周期调控作用的机制研究

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骨髓造血器官是辐射敏感组织,电离辐射主要破坏造血细胞的增殖能力,损伤造血干/祖细胞的增殖分化潜能,引起细胞周期的紊乱,表现为G1期阻滞,S期延迟和G2期阻滞,致使DNA双链断裂,并诱发细胞凋亡。多数学者认为,G1期阻滞是机体对外界刺激的一个保护性反应,可提供充足的时间来促使受损伤的DNA在进入DNA合成和复制的S期前得以修复。p53是引起G1期阻滞的核心分子。电离辐射作为特定的DNA损伤因子率先诱导p53基因表达,进而启动下游的WAF1/CIPl基因,其蛋白产物p21特异性地抑制Cyclin D或Cyclin D/CDK4复合物,Cyclin D、CDK4表达的下降及Cyclin D/CDK4复合物活性的丧失使RB蛋白不能磷酸化,E2F不能释放,使细胞周期停滞于G1期。血小板第4因子(platelet factor 4,PF4)是由巨核细胞合成的造血负性调控因子,属于CXC趋化家族成员。先前的研究证实PF4不仅能延长辐射损伤小鼠的生存时间、增加小鼠的存活率,而且能保护经环磷酰胺(CTX)预处理小鼠骨髓的造血功能,减轻CTX对胸腺、脾脏细胞的损伤。以往的文献报道PF4能对辐射损伤小鼠骨髓造血细胞起保护作用,主要是引起G1期阻滞和S期延迟,可逆性的阻滞G0/G1期细胞进入S期,从而达到对辐射损伤的骨髓造血细胞的保护作用。但是PF4造血保护作用的分子机理仍不清楚。本实验在课题组先前研究的基础上,通过对G1期检控点蛋白的检测,初步探讨PF4的造血保护作用机制。本研究目的:检测小鼠骨髓细胞p53,Cyclin D1,CDK4蛋白表达量的变化,以探讨PF4对急性辐射损伤小鼠骨髓细胞保护作用的机制。方法:雄性BALB/c小鼠随机分为三组,第Ⅰ组(正常对照组)、第Ⅱ组(单纯照射组)、第Ⅲ组(PF4保护组),第Ⅱ组在照射前26 h及20 h腹腔注射PF4 40μg/kg,第Ⅱ、Ⅲ组全身一次性5Gy60Co-γ射线照射,照射后4 h取小鼠骨髓细胞,Western-blotting方法检测小鼠骨髓细胞内p53、Cyclin D1、CDK4蛋白表达量的变化。结果:与第Ⅰ组相比,第Ⅱ组、第Ⅲ组小鼠骨髓细胞p53蛋白含量明显升高,而Cyclin D1、CDK4含量明显降低(P<0.05);第Ⅱ组与第Ⅲ组p53蛋白表达有明显差异(P<0.05),而Cyclin D1、CDK4蛋白表达量未见显著差异(P>0.05)。结论:p53蛋白的高表达在PF4对急性辐射损伤小鼠骨髓细胞周期调控作用中起重要作用。
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