Nur77(又称为TR3、NR4A1、NAK-1、NGFI-B)是一种孤儿核受体,是由立早基因编码,能够对包括细胞应激在内的多种信号通路产生响应。Nur77参与的生物学过程包括细胞增殖、分化、凋亡、自噬、迁移侵袭、代谢和炎症等方面。Nur77能够被多种细胞生长因子以及凋亡诱导因子迅速诱导表达,同时Nur77的蛋白修饰也显著影响Nur77的功能。不仅如此,Nur77还能够通过与其他蛋白的相互作用来调控生物功能的改变。另一个重要的方面是Nur77的非基因型作用,多种诱导因子能够通过影响Nur77的亚细胞定位。总而言之,Nur77通过复杂的调控网络发挥着多种多样的生物学功能。CD437作为核受体RARγ的选择性激动剂在药物开发方面取得了一些显著的成果,已有研究表明CD437可以显著抑制多种肿瘤细胞的生长。然而关于核受体RARγ是否参与CD437的凋亡诱导通路仍然存在争议。本研究发现CD437可以通过激活JNK信号通路诱导肝癌细胞的凋亡。阻断JNK信号通路能够抑制CD437的凋亡诱导功能。同时CD437诱导JNK介导的凋亡进程依赖于Nur77的表达。进一步的研究表明抑制RARy的表达可以削弱CD437诱导肿瘤细胞凋亡效应,而过表达RARγ则可以增强CD437的凋亡诱导功能,主要原因在于RARy能够稳定Nur77的蛋白表达水平。进一步的分子机制研究发现RARy可以通过抑制Nur77的泛素化降解进而稳定其蛋白表达水平,增强CD437诱导的Nur77非基因型功能。令人感兴趣的是RARγ可以与Nur77直接相互作用,并且这种相互作用可以被CD437所增强。深入分析发现,尽管CD437诱导Nur77的表达不依赖于JNK信号通路的介导,但JNK的激活对于CD437诱导Nur77出核转位线粒体,引发Nur77线粒体经典凋亡通路,是至关重要的。综上所述,本课题深入研究了CD437诱导肝癌细胞凋亡的分子机制:视黄酸受体RARy抑制Nur77的泛素化降解进而稳定其蛋白表达水平,参与CD437诱导的肝癌细胞凋亡进程,本研究为以RARγ/Nur77为靶点的抗肝癌药物开发提供了新的思路。Nur77在结肠癌、乳腺癌、前列腺癌等多种癌症中高表达,发挥促癌作用。不仅如此,Nur77在多种肿瘤中也具有抑制增殖、促进凋亡的功能,这些都表明Nur77在肿瘤发展过程中发挥促增殖、促凋亡的双重作用。基于Nur77作为新颖的抗癌药物靶点,寻找其潜在调控分子具有重大的意义。在本研究中,我们筛选了一系列化合物,发现GH-10和GC-12在抑制乳腺癌细胞增殖、促进凋亡方面表现出显著的作用。不仅如此,两个化合物还能够显著抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。有意思的是,我们还发现,GH-10和GC-12促进凋亡功能的发挥依赖于Nur77的表达,干扰Nur77的表达能够显著抑制GH-10和GC-12的凋亡诱导功能,同时GH-10和GC-12能够浓度依赖性地抑制AKT活性,并抑制其下游功能分子的表达以及促进线粒体凋亡途径的发生,而且GH-10和GC-12诱导线粒体途径的凋亡是通过抑制AKT的活化来实现的。综上所述,我们发现了两个化合物能够通过靶向Nur77抑制乳腺癌增殖、迁移侵袭,并促进凋亡的发生,而且能够显著抑制乳腺癌细胞中高度活化的AKT信号通路,这些发现揭示了 GH-10和GC-12作为一个新颖的抗乳腺癌先导化合物的可能性。