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研究背景和目的心力衰竭(heart failure,HF)是多种原因导致心脏结构功能异常,使心室发生舒缩功能障碍,从而导致的一组复杂临床综合征。因其死亡率与再住院率居高不下,与心房颤动(atrial fibrillation,AF)并列成为21世纪心血管领域最后两大战场。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是心力衰竭的独立危险因素,大约30%～40%HF患者合并T2DM,T2DM使HF患者临床状态恶化,全因死亡率和心血管死亡率升高。反之,HF也是T2DM患者临床预后的独立预测指标。由于现有的随机对照临床研究并不支持强化血糖控制可减少糖尿病患者心衰发生率,提示T2DM合并HF的患者存在独特的临床特征及病理生理机制。与糖尿病相关心脏结构改变主要是心肌脂肪变性和心肌纤维化,在影像学上主要表现为左室向心性重构和左室肥厚,左室肥厚、心肌纤维化在心力衰竭的发生和进展中起重要作用。既往研究发现,尿中白蛋白的排泄除了反映肾脏疾病之外,还是广泛内皮功能障碍的标志,即使尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin-creatinine ratio,UACR)在正常范围内,UACR的水平也与多种心血管事件风险相关。转化生长因子-β1(transform growth factor-β1,TGF-β1)是诸多因素导致心肌纤维化的共同中介物之一。虽然有大量实验证明心肌纤维化时心肌细胞和组织TGF-β1表达量明显升高,但关于心衰患者血液中TGF-β1水平改变的研究结果并不一致,其临床意义也暂无定论。本研究拟探讨T2DM伴左室肥厚患者与正常值范围UACR水平的相关性,以早期识别T2DM患者的亚临床心脏结构改变并积极干预;探讨T2DM伴心力衰竭患者血浆TGF-β1水平的改变及其临床意义。第一章 2型糖尿病伴左室肥厚及慢性心力衰竭患者的临床特征目的分析2型糖尿病伴左室肥厚及慢性心力衰竭患者胰岛素抵抗水平的改变,并探讨胰岛素抵抗指数与其他临床指标的相关性。对象与方法本研究连续选取2016年6月至2018年6月我院内分泌科住院的T2DM患者共520例。通过电子病历系统收集患者临床资料。结果(1)在520例T2DM患者中,与无心衰患者相比,心衰患者较无心衰患者UACR显著升高[1733.0(181.5-2601.5)vs 11.5(5.3-58.4)mg/g,P<0.001],左室肥厚患病率明显更高(53.1 vs23.2%,P<0.001),尤其以向心性肥大为主。(2)520例T2DM患者中,与无左室肥厚组相比,左室肥厚组女性更多(62.1 vs 33.9%,P<0.001),合并肥胖更多(22.1 vs 10.8%,P=0.001),UACR 明显升高[55.3(13.5-444.7)vs 9.7(5.3-68.1)mg/g,P<0.001],胰岛素抵抗指数无明显差异[1.47(0.67-2.92)vs 1.45(0.68-3.38),P=0.879]。(3)胰岛素抵抗指数与NT-proBNP成负相关(r=-0.242,P<0.001),与BMI成正相关(r=0.242,P<0.001)。除外心衰患者后,胰岛素抵抗指数与NT-proBNP成负相关(r=-0.250,P=0.002),与 BMI 成正相关(r=0.257,P=0.001)。结论(1)2型糖尿病伴慢性心力衰竭患者较无心衰患者尿白蛋白/肌酐比值显著升高,胰岛素抵抗指数显著降低;(2)2型糖尿病伴左室肥厚患者较无左室肥厚患者尿白蛋白/肌酐比值显著升高,胰岛素抵抗指数无显著差异;(3)2型糖尿病患者血清NT-proBNP水平与胰岛素抵抗指数成负相关,BMI与胰岛素抵抗指数成正相关,血液中BNP可能有改善胰岛素抵抗的作用。第二章 正常范围UACR对2型糖尿病伴左室肥厚的预测价值目的比较UACR在正常范围内不同水平左室肥厚患病率的差异,分析UACR对2型糖尿病伴左室肥厚的预测价值和最佳切点。对象与方法连续纳入317例UACR在正常范围内(<30mg/g)的T2DM患者,通过电子病历收集临床资料,根据UACR四分位数将UACR分为四组,分别为UACR1 组(UACR≤4.4mg/g)102 例,UACR2 组(4.4mg/g<UACR≤7.1mg/g)56例,UACR 组(7.1mg/g<UACR≤12.4mg/g)80 例,UACR4 组(12.4mg/g<UACR<30mg/g)79例。结果(1)UACR从低到高,左室肥厚患病率有明显上升趋势(10.8 vs 16.1 vs 16.3 vs 36.7%,P<0.001),女性患者比例呈上升趋势(22.5 vs 41.1 vs 48.8 vs 50.6%,P<0.001),高血压患病率呈上升趋势(27.5 vs 30.4 vs 33.8 vs 59.5%,P<0.001)。(2)多因素线性回归显示,UACR与HbA1c(b=0.027,P<0.001),高血压(b=0.156,P<0.001),ALB(b=-0.011,P=0.003),性别(b=0.072,P=0.039)独立相关。(3)UACR预测T2DM合并左室肥厚的ROC曲线下面积为AUC=[0.682,95%CI(0.602-0.760),P<0.001]。最佳诊断切点为 UACR=10.2mg/g,此时灵敏度为61.3%,特异度为74.9%,结合本研究中T2DM伴UACR正常患者中左室肥厚患病率,可得阳性预测值为75.2%,阴性预测值为88.8%。(4)logistic回归分析显示年龄,性别,高血压,1g UACR,肥胖与左室肥厚显著相关。根据UACR预测左室肥厚的ROC曲线最佳截点10.2mg/g为界,以UACR<10.2mg/g为参照组,logistic回归分析显示,调整年龄、性别、肥胖的混杂因素后,UACR≥10.2mg/g组与UACR<10.2mg/g相比,左室肥厚的OR值为[3.413,95%CI(1.753-6.644),P<0.001],进一步调整高血压、吸烟、颈动脉斑块后,OR值为[3.100,95%CI(1.558-6.167),P=0.001]。结论(1)正常范围内UACR的升高与糖化血红蛋白的升高相关,且独立于高血压、性别、年龄、吸烟、ALB的作用。(2)正常范围内UACR升高与左室肥厚独立相关,UACR预测左室肥厚效能最佳截点为UACR=10.2mg/g;(3)调整了年龄、性别、肥胖后,相比于UACR<10.2mg/g,UACR≥ 10.2mg/g与左室肥厚独立相关,进一步调整高血压、吸烟、颈动脉斑块之后,仍与左室肥厚独立相关。说明取UACR=10mg/g作为T2DM患者筛查亚临床心脏结构改变的截点可能更为合理。第三章 2型糖尿病伴非急性冠脉综合症的急性心力衰竭患者血浆TGF-β1水平的改变目的分析2型糖尿病伴非急性冠脉综合征的急性心力衰竭患者血浆TGF-β1水平的改变及其可能原因。对象与方法研究对象为2017年12月到2018年5月连续入选179例因呼吸困难入我院心内科的T2DM患者,收集患者一般临床资料和相关检验检查指标,检测血浆TGF-β1水平和超声心动图指标。结果(1)心衰组与无心衰组相比,血浆TGF-β1水平明显升高[1759.5(1053.3-3586.2)vs 1002.1(732.2-1499.5)pg/mL,P<0.001]。左室肥厚患病率更高(75.7 vs 42.2%,P<0.001),节段室壁运动障碍患病率更高(51.3 vs 6.3%,P<0.001)。(2)以中位数分界,高TGF-β1组与低TGF-β1组相比,节段性室壁运动障碍患病率更高(46.1 vs 24.4%,P=0.002),左室肥厚患病率更高(71.9 vs 55.6%,P=0.023)。(3)ROC曲线下面积显示,血浆TGF-β1水平对T2DM合并左室肥厚无预测意义(P=0.092),对室壁运动障碍有一定预测能力[AUC=0.648,95%CI(0.565-0.731),P=0.001)。(4)logistic回归分析显示,血浆.NT-proBNP,TGF-β1,醛固酮受体拮抗剂的使用独立相关,即使相同NT-proBNP水平,调整了ALB、袢利尿剂和醛固酮受体拮抗剂的使用后,TGF-β1的升高与心衰依然显著相关,OR值为[1.808,95%CI(1.162-2.813),P=0.009]。TGF-β1对T2DM合并急性心力衰竭的ROC曲线下面积为AUC=[0.682,95%CI(0.602-0.763),P<0.001]。结论(1)血浆TGF-β1 水平在T2DM伴心衰患者中较无心衰患者明显升高;(2)高TGF-β1水平患者节段性室壁运动障碍检出率较低TGF-β1组明显升高,既往心肌坏死诱导TGF-β1高表达与T2DM合并心力衰竭患者血浆TGF-β1升高可能有关;(3)血浆TGF-β1水平对T2DM合并室壁运动障碍有一定诊断效能;(4)血浆TGF-β1水平与T2DM合并心力衰竭独立相关,独立于NT-proBNP的水平,提示心衰中血浆TGF-β1水平升高有不同于NT-proBNP的机制。