研究发现许多肿瘤细胞中,PI3K/Akt通路通常是被过度激活的,比如雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中,其PIK3CA基因突变频率高达40%。但这种PI3K/Akt异常激活导致肿瘤发生的机制还不是十分清楚。FoxO家族成员作为PI3K/Akt通路的下游,通常被认为是肿瘤抑制因子。FoxOs转录活性受到多种蛋白质翻译后修饰调控,其中,乙酰化修饰对FoxOs转录活性的调控存在很多争议。目前在临床上针对PIK3CA突变的肿瘤采用PI3K抑制剂处理,但治疗效果不理想,其耐药机制还不清楚。我们通过蛋白质组学方法筛选确定了一个表观遗传因子FBPX与FoxO3存在蛋白-蛋白相互作用,并且FoxO3乙酰化状态影响二者的互作强弱。阿司匹林处理细胞可以诱导FoxO3乙酰化,同时削弱FoxO3与FBPX的相互作用。我们进一步研究发现在ER+乳腺癌细胞中,FoxO3和FBPX可能通过同一通路调控细胞对PI3K抑制剂敏感性。在低剂量PI3K抑制剂（GDC 0941,PI3Kα/β/γ/δ抑制剂,浓度低于0.5μM）处理时,联合使用5mM阿司匹林能够降低细胞对PI3K抑制剂的敏感性。在PI3K抑制剂处理条件下被诱导上调的FoxO3下游靶基因,包括PUMA、BIM等促凋亡基因,在阿司匹林联合处理条件下,这些基因的转录受到抑制。我们推测这可能是阿司匹林降低ER+乳腺癌细胞对PI3K抑制剂敏感性的机制之一。但是需要进一步实验证明具体的信号通路。值得注意的是:敲低FBPX的细胞用PI3K抑制剂处理后,可以模拟阿司匹林对FoxO3下游靶基因的转录抑制。我们推测阿司匹林诱导的FoxO3乙酰化,可能通过改变与FoxO3互作的蛋白谱（比如下调FoxO3与FBPX的相互作用）,进而影响FoxO3的转录活性。FBPX这种表观遗传因子如何调控FoxO3依赖的基因转录,值得我们进一步深入研究。综上所述,我们的研究初步探讨了阿司匹林降低ER+乳腺癌细胞对PI3K抑制剂杀伤敏感性的可能机理,FoxO家族分子与表观遗传因子FBPX的互作在介导药物敏感性中的具体机制,是我们未来的研究目标。