活性多肽GRGDS对脑缺血再灌注损伤的保护作用研究

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随着社会的进步,生活水平的改变以及人口老龄化的加剧,越来越多的人患有老年性神经系统疾病如脑卒中,阿尔兹海默症等。其中,脑卒中疾病最为严重,全球每年大约有一千五百万人患有此病,目前已经成为导致人类死亡的第二大原因,也是全球致残的主要原因。其高发病率、高致残率、高死亡率的特点给每一位患者和家庭带来了严重的负担。脑卒中的发病原因有很多如肥胖、高血压、吸烟酗酒等,而且患病人群呈现了年轻化的趋势。目前脑卒中的治疗药物非常少,主要以溶栓类药物为主。组织型纤维蛋白激活剂是目前已经被认可批准上市的用于治疗急性脑缺血的溶栓药物。但是由于患者必须在发病后4.5小时内进行静脉注射治疗的时间限制性,让此溶栓药物的使用率变得很低。因此,研究出一种新型、没有时间限制、使用方便、疗效确切治疗脑卒中的药物具有非常重要的科学意义和社会价值。活性多肽GRGDS由甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser,GRGDS)五种氨基酸组成,是由三肽(Arg-Gly-Asp,RGD)两端各加一个氨基酸合成制得。而RGD是纤维蛋白原中最小的序列,并且已被证明其有增强内皮细胞和平滑肌细胞的黏附改善细胞生长和具有抗血栓形成的功能。有文献报道,活性多肽GRGDS也具有黏附功能,还具有促进细胞增殖的作用。但是,人们对于活性多肽GRGDS的研究大部分是利用其作为靶点与其他药物或者材料相结合,应用于组织工程或者抗肿瘤药物的靶向制剂研究。目前,尚未有研究者直接将其作为药物进行研究;更没有活性多肽GRGDS应用于脑卒中疾病的相关研究。因此,本课题通过展开体内外一系列研究阐明活性多肽GRGDS的抗脑缺血活性及其作用机制。研究主要包括以下几个方面:方法:(1)采用大脑中动脉栓塞(MCAO)法制作SD大鼠脑缺血再灌注模型。尾静脉注射活性多肽GRGDS,在缺血2小时再灌注24小时后,对大鼠的神经功能缺损进行评分,2,3,5-氯化三苯四氮唑(TTC)染色观察大鼠脑梗死面积;ELISA法检测大鼠血清中SOD、MDA、TNF-α和IL-1β的变化;H&E染色、Nissl染色、Tunel染色、免疫组化观察大鼠脑组织神经细胞的变化情况。(2)建立PC12细胞氧糖剥夺模型,采用缺糖缺氧的方法探究活性多肽对神经细胞的影响。采用MTT方法、流式细胞仪检测活性多肽对氧糖剥夺后PC12细胞的生存率和凋亡率的影响;ELISA试剂盒检测氧糖剥夺后PC12细胞上清中炎症因子TNF-α和IL-1β含量的变化;Western blot检测氧糖剥夺后PC12细胞中p-JNK、Bax、Cleaved Caspase3蛋白的表达情况以及加入JNK抑制剂SP600125后PC12细胞中p-JNK、Bax蛋白的表达变化。结果:(1)活性多肽GRGDS低(1mg/kg)、中(3mg/kg)、高(9mg/kg)剂量组能够有效改善大鼠脑缺血后神经学评分和脑梗死面积(p<0.01);活性多肽GRGDS3mg/kg剂量组能够明显降低大鼠血清中MDA的含量、TNF-α和IL-1β的含量、升高SOD的含量;活性多肽GRGDS3mg/kg组能够明显减轻大鼠脑缺血后脑组织中神经细胞的损伤,增加细胞的数量。(2)活性多肽GRGDS能够明显增加氧糖剥夺后PC12细胞的生存率、降低细胞的凋亡率;活性多肽GRGDS能够明显降低氧糖剥夺后PC12细胞上清中炎症因子TNF-α和IL-1β的含量;活性多肽GRGDS能够明显抑制p-JNK、Bax、Cleaved Caspase 3蛋白的表达。结论:(1)活性多肽GRGDS对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。(2)活性多肽GRGDS发挥脑缺血再灌注损伤保护作用与降低PC12细胞的凋亡率、降低炎症细胞因子(TNF-α和IL-1β)含量、抑制p-JNK、Bax、Cleaved Caspase 3的表达水平有关。综上所述,活性多肽GRGDS能够有效减轻大鼠脑缺血再灌注损伤,对神经细胞具有良好的保护作用。这为活性多肽GRGDS作为神经保护制剂药物治疗脑缺血提供了新的思路,打开了新的方向。
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