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目的本研究以丁香叶中有效成分丁香苦苷和羟基酪醇为模型药物,以mPEG-PLGA嵌段共聚物为载体材料,制备同时包载两种水溶性中药成分mPEG-PLGA纳米制剂。探讨以mPEG-PLGA嵌段共聚物为材料的中药多成分纳米递药系统构建的可行性及规律。为治疗乙型肝炎这一顽疾的中药创新药物研制提供科学依据,也可为同样存在稳定性差、半衰期短等缺陷的水溶性药物纳米制剂的研究提供借鉴。方法与结果1.SH-NPs的工艺考察与冻干研究以SH-NPs的总载药量、总包封率为考察指标,选用星点设计-效应面法与单因素考察相结合进行处方研究与工艺优化。优化结果表明,以浓度为0.1%的F68作为稳定剂,羟基酪醇和丁香苦苷的总药量14mg,油相与水相比率为1:2.1,采用沉淀法制得SH-NPs。结果SH-NPs溶液外观呈现淡蓝色乳光,平均总包封率和总载药量分别为(32.38±1.21)%和(12.01±0.32)%;平均粒径和 Zeta 电位分别为(71.03±2.89)nm 和(-25.02±0.99)mV,PDI为(0.19士0.008)。以外观、色泽、复溶性及粒径等为评价指标,考察冻干保护剂的用量。结果以5%甘露醇作为冷冻干燥保护剂制备的SH-NPs冻干粉外观呈现疏松的白色粉末,复溶性良好,总包封率、总载药量、Zeta电位和PDI的变化很小,粒径略有增加。2.SH-NPs特性及体外释放研究SH-NPs的Zeta电位、PDI、粒径采用Malvem激光粒度仪测定,形态采用透射电镜观察。试验表明SH-NPs冻干粉呈疏松的白色固态粉末状,粒径小于100nm,透射电镜下为完整圆球形状,SYR和HT在纳米粒中以无定型状态存在。采用动态透析法,以pH7.4的PBS为释药介质,37℃℃恒温恒速(1O0rmin-1)震荡摇床避光进行纳米粒的体外释药研究。SH-NPs冻干粉的释药曲线符合Higuchi方程,SH-NPs在144h释放量几乎趋于饱和,累积释药百分数接近85%,说明SH-NPs的体外释放具有缓释效果。3.SH-NPs药动学及体内分布研究以SH生理盐水为对照组,SH-NPs为实验组,经尾静脉注射后大鼠眼眶取血,UPLC测定SYR和HT的浓度,采用DAS2.0软件拟合药动学参数。对照组与试验组的药-时过程均符合二室模型。在给药剂量相同时,试验组中SYR和HT的消除半衰期T1/2β是对照组的3.17和2.32倍,AUC是对照组SYR和HT的3.7与5.5倍。T1/2β显著延长,AUC明显增加,表明SH-NPs显著延长了药物在体内的循环时间,提高了药物的生物利用度,具备长循环效果。以昆明小鼠为实验动物,通过小鼠尾静脉注射SH-NPs和SH生理盐水,采用UPLC法检测全血及各组织中SYR和HT的浓度,梯形法计算药物蓄积情况。结果表明,纳米粒组能够增加小鼠肝组织内SYR和HT的药物含量,与SH生理盐水组相比具有显著性意义(P<0.05)。肝脏中两种药物的相对摄取率和相对靶向率较高,表明SH-NPs能显著提高SYR和HT在肝脏中的分布,具有一定的肝靶向特性。结论本研究制备的SH-NPs外观光滑呈圆形,粒径约为80nm且分布较窄;体外释放规律遵循Higuchi方程,具有一定的长效缓释性能。SYR的包封率<SH-NPs总包封率<HT的包封率,SH-NPs总载药量≈HT的载药量+SYR的载药量;纳米粒在大鼠体内的清除较慢,具备一定的长循环效果;在小鼠体内组织分布具有一定的肝靶向作用。