【摘 要】
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揭示造血发育过程中决定细胞命运的分子调控机制对理解组织稳态的建立和维持,恶性疾病和再生障碍性疾病的发生发展具有重要意义。基于实验观测构建的经典造血发育图谱强调了
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揭示造血发育过程中决定细胞命运的分子调控机制对理解组织稳态的建立和维持,恶性疾病和再生障碍性疾病的发生发展具有重要意义。基于实验观测构建的经典造血发育图谱强调了步进式的、层次分明的、线性的发育观,然而其背后细胞命运的组织机制尚未完全明晰。另外,实验中在特定基因操作下广泛观测到的去分化和转分化现象对单向的、层级分明的发育观提出了挑战;进一步的实验观测对经典的造血发育路径图提出了一系列修正,但关于造血发育全局图景的理解至今尚未达成共识。在本文中,我们基于内源性网络理论框架,提出了一定量发育模型来统一地解释实验中观测到的、看似相互矛盾的现象,并进一步预测了一系列新的细胞类型和发育路径。首先,通过总结关于造血发育过程的机制研究成果,我们构建出了早期髓细胞发育相关的核心内源性网络。通过对网络进行定量描述和分析,我们从稳态的角度对不同的细胞类型进行分类,并预测了细胞类型转换过程中可能出现的一些中间状态和状态转移过程中分子动力学变化。我们进一步扩大网络,讨论了在髓细胞发育过程中细胞分裂、死亡、代谢、分化等不同功能之间的协调配合,并从网络动力学的角度解释了髓细胞发育过程中观测到的现象,如髓细胞的不同命运、细胞中间状态,经典发育路径、修正的发育路径及相应的分子动力学过程等。更重要的是,我们进一步预测了一系列新的细胞类型和发育路径的存在,其中一部分预测被最近的造血系统单细胞实验所验证,从而证明了内源性网络理论模型的预测能力。总之,内源性网络动力学提供了一个统一的发育框架来理解髓细胞发育,将分子机制与表型联系在一起,并为相关疾病的干预和调控策略提供了潜在的方向和可能性。
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