快速连锁分析算法研究

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连锁分析是一种重要的单体型推断和基因定位方法。其原理是利用在染色体上遗传图谱位置已知的标记组来推断一个大家系中所有分离基因的连锁情况,也就是单体型推断;然后根据在家系中个体的表现型情况和已得的单体型估计易感基因的位置。随着分子生物学的发展,标记信息变得丰富和易于获得,连锁分析在上个世纪后期得到了快速的发展,包括适用于小家系的Lander-Green多位点算法的出现和之后的各种改进算法。然而由于随着家系中非奠基者数目的增长,计算复杂度将随之指数增长,这使得目前的程序在计算大家系和过多的标记时仍然困难重重。该问题是制约高分辨率的多位点连锁分析发展的瓶颈。本研究提出了基于以配子传递图为数据结构的连锁分析算法。新数据结构的采用使得计算复杂度随家系中非奠基者数目的增长而呈指数增长的问题得以解决。配子传递图通过使用特殊的贝叶斯网络表示家系中各种可能的遗传模式及其概率分布,相比遗传向量表示法节省大量的存储空间和计算时间。同时提出配子传递图之间马尔科夫链传递机制以实现多位点连锁分析。算法最终以成对受累个体的平均共享IBD为判断连锁信号的得分标准,并通过蒙特卡洛模型估计无效假设下IBD分值的分布,以评估连锁信号的显著性。本算法由Matlab编程实现。程序被应用于5个不同家系大小、不同标记数目以及不同易感基因位点的模拟数据,其结果与主流连锁分析程序Merlin相比较。结果显示,本程序与Merlin计算结果吻合,并且能在短时间内解决Merlin所不能解决的大家系和多标记连锁数据。本算法在计算时间和内存空间占用上有着预期中的无可替代的优势。此外,结果也显示大家系样本将带来高分辨率的基因定位。本算法有望突破连锁分析发展的瓶颈,尤其在易于获得大家系和SNP标记的模式生物基因定位方面发展前景广泛。
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