恐惧记忆的难以消退和长期持续性,使它成为许多精神障碍和情绪障碍治疗的重难点,如恐怖症,焦虑症,尤其是创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder,PTSD),这种由于机体遭遇了危及生命的事故或灾难,导致应激症状长期存在的精神障碍,其严重影响着患者的生存质量。近年来的研究表明,非编码小RNA(MicroRNA,miRNA)能够通过对基因表达的调控作用,参与恐惧记忆的巩固和消退过程,并且与许多神经系统疾病息息相关。为了明确内源性非编码小RNA—miR-144/451是否在恐惧记忆的巩固中发挥作用,并探索其分子调控机制,确定miR-144/451调控恐惧记忆过程中的主要调控的靶基因或分子通路,本研究选取海马依赖的情境性恐惧条件化(Contextual fear conditioning,CFC)作为实验的模型,结合实时荧光定量PCR(RT-qPCR),蛋白免疫印迹(Western Blot)以及双荧光素酶报告(Luciferase reporter assay)等分子生物学实验方法研究小鼠海马脑区中miR-144/451调控恐惧记忆的作用以及分子通路机制。研究结果表明:(1)miR-144/451 KO小鼠的恐惧水平极其显著低于WT小鼠,p<0.01;(2)miR-144/451KO小鼠和WT小鼠的自主运动能力参数上明显差异;(3)miR-144/451 KO和WT小鼠靶基因mRNA的表达水平是有显著差异的;(4)miR-144/451KO与WT小鼠靶蛋白的表达存在显著差异,WT小鼠的表达水平显著低于KO小鼠,与mRNA的结果趋势一致;(5)双荧光素酶报告结果定量显示了实验组中SorCS3与miR-144质粒发生结合,其双荧光素的活性表达显著低于对照组。研究发现,在情境性条件化恐惧(Contextual fear conditioning,CFC)实验模型中,miR-144/451参与调控海马依赖的情境性恐惧记忆巩固过程。miR-144/451主要通过调控靶基因SorCS3的表达水平来影响恐惧记忆的过程。其调控方式是,敲除miR-144/451基因能够显著提高靶基因SorCS3的mRNA的表达水平,促进靶蛋白SorCS3蛋白的合成,从而抑制恐惧记忆的获得。