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第一部分:sIL-6R在调控银屑病发病中的作用研究银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤疾病,Stat3的过度激活是诱发银屑病的重要因素之一。白介素-6(IL-6)作为一个多能性的促炎因子,可激活stat3通路并参与急性炎症反应,其生物学功能包括:调节Th17细胞及中性粒细胞分化,抑制调节性T细胞的形成,参与诱导B淋巴细胞的分化成熟。Stat3通路的过度激活是角质形成细胞过度增殖与异常分化的关键因素。而IL-6激活Stat3必须先与其两个受体——α型(IL-6R)与β型(GP130)结合。β型受体的表达没有组织细胞特异性,α型受体的表达具有显著的细胞特异性。肝细胞与一些淋巴细胞亚群可表达膜型IL-6受体(mIL-6R),并通过金属蛋白酶(ADAM17)的剪切产生大量的可溶性IL-6受体(SIL-6R),而角质形成细胞是一类具有mIL-6R表达潜能,但生理条件下几乎不表达mIL-6R的细胞。因此sIL-6R的存在对于角质形成细胞IL-6/Stat3通路的激活至关重要。首先我们的研究中发现,银屑病人sIL-6R的血清浓度显著上调,并且皮损区角质形成细胞的IL-6R染色呈弱阳性。为了找到sIL-6R上调的原因,我们首先对IL-6R基因的两个重要多态性位点rs2228145及rs4845617进行了检测分析,结果显示这两个位点的多态性与sIL-6R的血清浓度显著相关,但基因多态性并不是银屑病发病的风险因素。接着我们使用流式细胞术对病人的外周血淋巴细胞(PBMC)进行分型及检测,结果发现银屑病患者的PBMC及T细胞的mIL-6R表达量显著上调,而CD3/CD4双阳性的Th细胞的mIL-6R表达量呈下降趋势,提示患者血清中的sIL-6R可能主要来源于Th细胞,可能是Th17细胞。此外,我们通过体外培养的角质形成细胞(HACAT)细胞实验与咪喹莫特(IMQ)造模的动物实验,均证实了 sIL-6R浓度的升高会增强IL-6/Stat3通路的激活,并影响角质形成细胞的分化,进一步加重银屑病皮损的形成。第二部分:黄连素通过抑制Stat3通路的活化改善银屑病皮损的形成银屑病是一种常见的慢性皮肤病,其发病部位常分布于全身各处且伴随剧烈瘙痒,又极易反复发作,严重影响患者的生活质量,给患者带来极大的心理、生理和经济负担。长期以来普遍认为银屑病是一种免疫细胞介导的慢性炎症性疾病,但银屑病具体的发病机制尚不清楚。目前针对银屑病的治疗主要为免疫抑制剂、局部激素治疗、小分子系统性治疗和光照射疗法等。但这些药物具有价格昂贵、疗效不明显、停药后易复发或副作用强等缺点,因此继续寻找新的安全有效经济的抗银屑病药物是目前银屑病研究领域中需要迫切解决的重要课题。黄连素(berberine)又称小檗碱,是从黄连、黄柏、唐松草等植物中提取出的季胺类化合物,目前已能够人工合成。黄连素作为抗菌药物在临床上已应用多年,其疗效确切,具有抗菌谱较广、毒性和副作用较小等特点。我们的研究中发现黄连素可以有效的抑制Th17细胞相关细胞因子IL-6及IL-22刺激引起的Stat3活化、抑制角质形成细胞的增殖、调控角质形成细胞异常分化标志性蛋白Keratin17及Stat3通路下游相关蛋白的表达水平。在IMQ诱导的银屑病小鼠模型实验中也证明,黄连素可以有效的缓解银屑病的病理症状。因此,黄连素有可能成为新的银屑病治疗中安全有效的药物。