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双酚A(biphenol A, BPA),是一种具有双重作用的激素类物质,它的双重作用是指能够产生拟雌激素和抗雌激素的效应。BPA作为一种非常典型环境内分泌干扰物,能够在记忆形成过程中对突触的可塑性和信息的储存起到至关重要的作用。雌激素能够参与大脑内部突触可塑性的维护并且可以直接的促进神经细胞突触的形成以及轴突和树突的产生、生长。因为雌激素可与膜上的受体作用后通过诱导的各种信号分子的快速激活并产生相对应的神经保护和神经营养作用。雌二醇可以影响细胞内多种信号途径的转导,并以此基础上来调节学习记忆的相关功能。BPA能够影响突触的结构,也可以影响突触功能的可塑性,但具体的作用机制并不清楚。本实验首先研究了不同浓度的BPA对长时程增强(Long-term potentiation, LTP)的影响,接下来应用雌激素受体阻断剂(ICI182,780)或MEK1/2阻断剂(U0126)预处理,用以探究雌激素受体和ERK (Extracellular signal-regulated kinases)信号通路是否参与了BPA对LTP作用的这一过程,并进行深入的分析BPA作用于LTP的分子机制。方法：本实验利用电生理技术来记录离体横切大鼠脑片的海马齿状回区域的场兴奋性突触后电位(field Excitatory Postsnaptic potential, fEPSP)和LTP。选取清洁级的5～6周龄的雄性Wistar大鼠,将其快速断头,利用切片机制备成厚度为350μm的脑片,放置于持续通入95%氧气和5%二氧化碳混合气的人工脑脊液(Artificial Cerebrospinal fluid, ACSF)的孵育室中,室温下提前孵育1小时后待使用时再进行转移。记录时将脑片转移到记录槽中,利用微操纵仪将同心圆电极和玻璃记录电极放置在海马齿状回区域,分别将脑片急性暴露于1、10、100、1000 nM BPA并持续以ACSF灌流,在药物孵育30 min后在基础刺激为0.033 Hz的条件下开始记录脑片fEPSP,30min后给予脑片参数为2串100 Hz的高频刺激,继续给予与高频前相同条件的基础刺激并利用pClamp10.3软件测量fEPSP的峰值,并计算在HFS后0～60 min中的EPSP的幅值与在基础刺激下30min的EPSP幅度平均值比值,作为LTP的幅值。实验结果中的数据均以均数±标准误(means±S.E.M.)来表示,并进行单因素方差分析(One-way ANOVA)和双尾t检验(two-tailed t test)。结果：1.不同浓度的BPA急性处理海马脑片(预孵育30 min后开始记录并持续给药),发现BPA(1～1000 nM)对高频刺激后的峰值均有抑制作用；但100 nMBPA显著增强LTP的维持(191.30±10.46%,比对照组升高34.80%,p<0.01),而1000 nM BPA对LTP维持表现出抑制效应(121,45±4.01%,比对照组降低15.50%,p<0.05)。2.100 nM BPA对LTP的增强作用可以被雌激素受体阻断剂ICI1 82,780抑制(126.75+7.12%,比BPA组降低33,89%,p<0.001); MEK1/2阻断剂U0126预处理不能诱导LTP,但先用BPA预孵育30 min再加入U0126共同作用,BPA诱导的LTP增强作用被部分抑制(152.19+3.8%,比BPA组降低20.62%,p<0.01)。3.当100 nM BPA与10 nM 17β-E2共同处理时,BPA可以完全抑制E2对基础EPSP的增强作用(122.25±4.59%，p<0.001),同时BPA对高频刺激后LTP的增强作用也被抑制(134.53±4.79%,比BPA组降低29.83%,p<0.001)。结论：以上研究结果说明了,急性BPA暴露对青年雄鼠的海马齿状回区域的LTP具有剂量依赖的双重作用,BPA对LTP的这种快速增强作用可能是由于位于细胞膜上的雌激素受体介导ERK信号通路进行；但当BPA与雌激素共同存在时,却显示出拮抗雌激素的效应。