【摘 要】
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乳腺癌不仅是世界女性恶性肿瘤中发病率最高的,死亡率也很高,对女性健康造成了严重危害。化疗和放疗是两种常用的治疗乳腺癌的方法,主要是通过损伤癌细胞的DNA双链来影响细胞周期,从而杀死癌细胞。但是,乳腺癌患者体内RAD51蛋白存在过度表达的情况,这会增强癌细胞的同源重组（HR）能力,进而加快损伤的DNA双链的修复,细胞产生耐药性。因此,降低乳腺癌患者体内RAD51蛋白的过表达对治疗乳腺癌至关重要。研究
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.21572046）；
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乳腺癌不仅是世界女性恶性肿瘤中发病率最高的,死亡率也很高,对女性健康造成了严重危害。化疗和放疗是两种常用的治疗乳腺癌的方法,主要是通过损伤癌细胞的DNA双链来影响细胞周期,从而杀死癌细胞。但是,乳腺癌患者体内RAD51蛋白存在过度表达的情况,这会增强癌细胞的同源重组（HR）能力,进而加快损伤的DNA双链的修复,细胞产生耐药性。因此,降低乳腺癌患者体内RAD51蛋白的过表达对治疗乳腺癌至关重要。研究发现,乳腺癌1号基因（BRCA1）与乳腺癌密切相关,可结合RAD51蛋白调控HR过程参与受损DNA的修复。本文在保留BRCA1基因中5个活性位点的基础上,以筛选出的与RAD51蛋白具有较强作用的截断肽BRCA1（854-871）为母肽,在其N端偶联9种具有抑癌作用的药效团分子,得到9条苯甲酰化肽,均含有苯甲酰胺药效团。RAD51蛋白的两个重要序列为靶肽,即RAD51（158-180）和RAD51（181-200）。使用Fmoc法固相合成目标肽,反相高效液相色谱（RP-HPLC）对目标肽进行纯化,电喷雾电离质谱（ESI-MS）对目标肽进行表征,最终纯度都在95%以上。通过荧光光谱法和圆二色光谱法（CD）探究母肽BRCA1（854-871）及苯甲酰化肽和RAD51靶肽的相互作用,并使用细胞毒性实验研究目标肽对癌细胞的毒性。荧光结果分析表明,母肽（854-871）及任意一条苯甲酰化肽都能与两条RAD51靶肽结合,发生静态荧光猝灭,但结合能力各不相同。其中,P3与靶肽RAD51（158-180）和RAD51（181-200）的结合能力最强,结合常数分别为7.59×104 M-1和1.52×104 M-1,P9次之。圆二色结果分析表明,母肽（854-871）及任意一条苯甲酰化肽都能使两条RAD51靶肽的二级结构发生变化,其中,P3影响靶肽RAD51（158-180）和RAD51（181-200）的α-螺旋发生了最大的变化,分别为24.1%～37.9%和22.7%～31.9%,P9次之,这与荧光结果一致。细胞毒性实验结果表明,P3、P5和P6可有效杀死乳腺癌细胞,毒性较强,细胞存活率分别为53.4%、51.2%和54.3%。综合双光谱分析和细胞毒性实验结果,P3最有可能作为RAD51的抑制剂,这为开发乳腺癌的多肽类药物提供了研究思路。
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