肝尔舒处方是由垂盆草、柴胡等药味组成,其有效部位群为总黄酮、总皂苷、总生物碱、总有机酸等。本文对肝尔舒微丸各有效部位及其组合对肝损伤小鼠保肝降酶疗效上的差异进行了考察,从而验证了各有效部位的保肝降酶活性,并以主要活性成分为代表,通过对肝尔舒缓释微丸与普通微丸的药动学和药效学(Pharmacokinetic-Pharmcodynamic,下文简称PK-PD)研究,揭示了其缓释特性,为肝尔舒微丸的体内缓释评价提供依据。主要研究内容如下:1.各有效部位的活性验证0.2%CC14制备肝损伤小鼠模型,进行总黄酮总皂苷、总生物碱、总有机酸四个有效部位及混合物的降酶活性验证,测定小鼠血清中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)活性,及肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平,并显微观察各有效部位的肝组织病理切片。确认了肝尔舒微丸4个有效部位均有不同程度的保肝降酶功效,其中有效部位混合物相对于其他各有效部位作用更明显。为后期肝尔舒微丸的药效学和药动学指标的选择提供依据。2.中间体的药动学和药效学研究采用血药浓度法和药理效应法,分别测定肝尔舒中间体中柚皮苷和柚皮素在正常大鼠体内不同时间点的血药浓度,以及病理状态下大鼠血清中的药效指标AST随血药浓度的变化规律,建立血药浓度-时间-效应关系,根据药动学和药效学的相关性考察结果,建立了肝尔舒中间体体内分析方法,为后期缓释制剂的体内评价提供依据。3.缓释微丸与普通微丸的PK-PD结合模型建立及缓释评价研究采用血药浓度法和药理效应法,测定肝尔舒缓释微丸与普通微丸中柚皮素在Beagle犬体内不同时间点的血药浓度(PK),以及病理状态下Beagle犬血清中的药效指标AST随浓度的动态变化(PD),通过比较缓释微丸与普通微丸的半衰期、达峰浓度、体内滞留时间、表观分布容积等药动学、药效学参数,证明其缓释微丸半衰期延长,达峰浓度减小。同时通过综合两个指标建立了 PK-PD结合模型,计算了结合模型效应(E)动力学参数,以此评价肝尔舒微丸的体内缓释特性。