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侵袭性NK细胞白血病(ANKL)是一种高度恶性,起病急骤,灾难性的,累及全身多系统的白血病,预后极差。我们进行了一项囊括113例ANKL病人的多中心回顾性分析。在该样本群中,ANKL病人的中位生存时间为55天,一年总生存率为4.42%。在疾病进入爆发期前,有15.93%(18/113)的病例表现出传染性单核细胞综合征(IM)样的临床表现,持续至少三个月(中位时间4个月,范围3-15个月)。相比其他ANKL病例,这类病人有以下特征:女性病人居多(P = 0.007),较轻的临床症状,较好的临床预后(P<0.001),较低的TP53突变率(P= 0.038),代表了一类特殊的ANKL临床亚型。生存分析提示左旋门冬酰胺酶,甲氨蝶呤和地塞米松(AspaMetDex)方案是一种有效的诱导治疗方案,且没有观察到治疗相关的死亡事件。完全缓解率和总反应率在新诊断的病例中分别为30.77%(4/13)和76.92%(10/13)。多因素回顾分析提示血清LDH水平,临床亚型种类,是否使用包含左旋门冬酰胺酶的诱导化疗方案或进行异体造血干细胞移植,是影响预后的独立因素。除了上述回顾性分析,我们还首次进行了 ANKL病人样品的多组学综合分析,包括全基因组测序,转录组测序,细胞因子谱检测,并通过功能实验验证发现JAK/STAT-MYC-生物合成轴的异常激活,是ANKL疾病的重要分子特征。JAK/STAT通路的基因突变在48%(14/29)的ANKL病例中发现,其他高频突变包括TP53(34%),TET2(28%),CREBBP(21%)和MLL2(21%)。细胞外 STAT3 通路激活因子 IL-10 在ANKL病人血浆中浓度升高56倍(P<0.0001)。免疫组化提示ANKL病人NK细胞呈现显著的STAT3磷酸化激活,c-MYC高表达。转录组分析提示显著的c-MYC转录激活特征。通过NK-92和KHYG-1两株NK细胞白血病细胞系,我们的功能验证发现STAT3激活和MYC高表达对于ANKL细胞系的增殖和生存有关键作用。STAT信号通路调节MYC转录程序,且STAT通路激活和MYC转录对于ANKL增强的核苷酸代谢和糖酵解途径的维持是必需的。综上所述,JAK/STAT-MYC-生物合成通路是ANKL中基因组改变和IL-10激活的下游主要靶点,这一通路途径的发现为将来为设计新的诊疗方案提供了重要依据。