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目的：精胺氧化酶（spermine oxidase，SMO）是一种参与多胺降解代谢的胺氧化酶，其表达异常与包括肿瘤在内的多种疾病的发生发展密切相关，由此成为抗肿瘤治疗新的分子靶点。本研究的目的，是利用计算机辅助药物设计技术，以药效团为基础设计和筛选新型SMO小分子抑制剂，在分子和细胞水平上分析小分子抑制剂对SMO的抑制作用，并以人A549肺癌细胞为模型，分析抑制剂对癌细胞增殖、凋亡和自噬的影响。 方法：1) 计算机辅助药物设计技术用于虚拟筛选潜在的SMO小分子抑制剂；2) MTT法用于分析A549肺癌细胞增殖；3）Ni-NTA亲和层析法用于分离纯化原核表达的人SMO重组蛋白；4）化学放光法用于检测SMO的酶活性；5）HPLC用于测定A549细胞内的多胺水平；6）Transwell法用于分析A549细胞的迁移能力；7）流式细胞术用于分析细胞周期和凋亡细胞比率；8）Western blot用于分析相关基因的蛋白表达水平；9）电子显微镜和共聚焦显微镜用于分析细胞自噬。 结果：1）利用计算机辅助药物设计技术，通过使用Pharmacophore模块建立SMO与底物Spm之间相互作用的药效团模型，以得到的药效团模型为提问结构，在SPECS化学数据库中进行虚拟筛选。将筛选得到的化合物使用Autodock软件与SMO进行分子对接，最终获得28个潜在的SMO小分子抑制剂；2）MTT分析发现，上述28个小分子化合物中，SI-4650对A549肺癌细胞的增殖具有最强的抑制能力，由此该化合物被选择做进一步分析；3）成功原核表达和纯化具有酶活性的人SMO重组蛋白，发现SI-4650能显著性抑制该重组SMO的酶活性；4）SI-4650能干扰A549细胞内多胺代谢，升高Spm但降低Spd的水平，同时显著降低细胞内的总多胺含量；5）SI-4650能有效抑制A549细胞增殖和迁移，诱导A549细胞发生S/G2期阻滞；6）SI-4650能诱导A549细胞发生凋亡，用SI-4650处理使A549细胞总凋亡细胞比率从4.54%增加到17.41%，同时Bax/Bcl-2比值显著性升高；7）用SI-4650处理A549细胞能上调促自噬蛋白LC3B的表达并向自噬体转移，而自噬底物p62水平显著下降，并导致A549细胞发生自噬性死亡。 结论：本研究成功设计和筛选出一种SMO的小分子抑制剂SI-4650，该抑制剂能有效干扰人A549肺癌细胞中的多胺代谢，抑制细胞周期、增殖和迁移，并诱导细胞发生凋亡和自噬性死亡。上述研究成果为基于多胺代谢的抗肿瘤研究提供了新的工具和手段，为肿瘤的临床治疗提供了新的潜在药物，具有重要的开发应用前景。