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恶心肿瘤严重威胁着人类的身体健康。普通的药物治疗由于个体差异、毒副作用、作用靶点多、耐药等缺点而无法对实体肿瘤达到良好的治疗效果。因此,急需寻找高效、安全的新型靶向抗肿瘤药物。咔啉类生物碱是一种广泛的存在于植物中的天然生物碱,具有抗菌、抗肿瘤、抗高血栓等广谱活性。含有四氢γ-咔啉结构的小分子酪氨酸激酶抑制剂表现出较好的的抗肿瘤活性,但此类化合物存在作用靶点多、毒副作用大等缺点。因此寻找新型高效低毒的四氢γ-咔啉类衍生物对抗肿瘤药物的发展意义重大。天然的γ-咔啉类生物碱在自然界分布较少,因此大多数γ-咔啉化合物都由人工合成。本课题组在前期研究的基础上利用药物骈和原理设计了磺酰胺类和胺类两类衍生物,通过Hinsberg反应及Hofmann烷基化合成方法得到了7个新型的化合物,对两类衍生物进行活性评价,根据活性评价结果进行了分子对接和动力学模拟研究,结果表明两类衍生物具有较好的抗肿瘤活性,主要研究结果如下:本实验在课题组前期研究的基础上首先合成得到了8-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚（中间体2）,2位氮原子经Boc保护后得到中间体3,再对5位氮原子进行结构修饰,设计并合成了4个磺酰化衍生物及3个烷基化衍生物,包括8-溴-5-苯磺酰基-2,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯（4a）,8-溴-5-对甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯（4b）,8-溴-5-对氯苯磺酰基-2,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯（4c）,8-溴-5-对硝基苯磺酰基-2,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯（4d）,8-溴-5-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯（4e）,8-溴-5-苄基-2,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯（4f）,8-溴-5-苯乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯（4g）,通过MS、13C-NMR、1H-NMR、和元素分析等对所有化合物的结构进行了表征确定,并对两类化合物的合成条件进行了优化及机理研究,结果表明所选合成路线操作简便,各化合物收率均较高。本实验选择设计合成出的2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚类衍生物及中间体刺激人宫颈癌细胞Hela、人非小细胞肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌细胞MCF-7的生长,采用MTT法分别检测在24h和48h内所有目标化合物对以上四种不同的癌细胞株的增殖抑制作用,结果显示,所有衍生物的活性均高于两个中间体,化合物4c对A549细胞株的增殖抑制的活性最强,其IC50值为9.42μM,在24h和48h,所有的目标化合物对四种不同的肿瘤细胞株的生长抑制没有表现出时间依赖性。细胞周期与凋亡试验结果表明,化合物4c在一定程度上能够浓度依赖性的阻滞A549细胞的细胞周期及促进细胞凋亡。本实验利用分子对接及分子动力学模拟技术对体外活性评价实验结果进行了验证。分子对接实验结果表明,磺酰化衍生物的磺酰基或羰基能与氨基酸LYS1110形成多个氢键,中间体2、3的-CDOCKER energy(kcal·mol-1)数值低于所有新型的衍生物,与体外抗肿瘤活性测定结果相对应。分子动力学模拟实验结果显示,所有的衍生物与靶酶3EFJ的结合在8ns内趋于稳定,且RMSD值保持在2.5A附近,证明了分子对接的合理性及稳定性。综上,本实验设计合成了共9个2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚类衍生物及中间体,对实验中涉及到的反应进行了机理探究及条件优化,合成得到的衍生物对四种肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用,且抗肿瘤活性最强的化合物4c在一定程度上能够浓度依赖性的阻滞A549细胞的细胞周期及促进细胞凋亡,分子对接、分子动力学模拟阐释、验证了所有衍生物的抗肿瘤活性。