研究背景自上个世纪70年代以来,自身抗体在一些神经肌肉疾病中的作用已得到认可。乙酰胆碱受体抗体、电压门控性钙离子通道抗体都与细胞外结构域的蛋白结合,其致病作用在各种体内外的研究中被证实。近年来,随着对自身抗体的研究不断进展,对神经系统疾病中免疫调节异常和自身免疫的认知大幅度提高,对自身抗体和自身免疫性脑炎的认识也不断深入。目前,自身抗体导致的脑炎是神经病学领域的热门研究。边缘叶脑炎(Limbic encephalitis,LE)主要表现为急性或亚急性起病的记忆力下降、意识模糊和癫痫发作,脑磁共振(Magnetic resonance imaging,MRI)上在中颞叶可见高信号,脑脊液(Cerebrospinal fluid,CSF)可能提示炎性改变。边缘叶脑炎病人中,电压门控钾离子通道复合物(voltage-gated potassium channel complex,VGKCs))抗体多见,而 N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)抗体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor,AMPAR)抗体、γ氨基丁酸受体(γ-aminobutyric acid receptor,GABAR)抗体、甘氨酸受体(glycine receptor)抗体相对少见。VGKCs是调节中枢神经系统和周围神经系统神经元兴奋性的钾通道,是由富亮氨酸胶质瘤失活 1 蛋白(leucine-rich glioma inactivated]protein,LGI1)和接触素相关蛋白 2(contactin-associated protein-like 2,Caspr2)组成的复合物。在哺乳动物脑组织提取物中,通过放射免疫沉淀方法检测到VGKCs抗体。其中以LGI1抗体阳性的边缘叶脑炎最为常见。LGI1是一种分泌蛋白,可以与金属蛋白酶家族结合,主要分布在海马和颞叶皮层。它连接突触前膜的金属蛋白酶23(metallopeptidasedomain23,ADAM23)与突触后膜的金属蛋白酶22(metallopeptidase domain22,ADAM22),从而在突触前膜到突触后膜AMPAR间抑制性信号传递上起到重要作用。LGI1抗体可以减少LGI1相关的金属蛋白酶间的相互作用,从而减少突触后膜AMPAR聚集。人类编码LGI1蛋白的基因破坏,可以导致常染色体显性遗传的颞叶癫痫。出生后三周的老鼠若敲除LGI1基因,则死于致命性的癫痫,这证实了 LGI1在突触信号传递中的重要作用。LGI1抗体阳性的边缘叶脑炎(LGI1-LE)临床虽然少见,但随着研究的不断深入,其发病率也在升高。主要表现为亚急性起病的记忆力障碍、癫痫和精神障碍。病人脑脊液多数正常,寡克隆带少见,MRI也可以正常,但是,有2个特征性的线索可以帮助我们及早认识到该病,即:面臂肌张力障碍(faciobrachial dystonic seizures,FBDS)和低钠血症。本病对免疫治疗(immunotherapy,IT)敏感,其包括激素、免疫球蛋白或血浆置换,临床预后较好。目的本文通过回顾性分析13例明确诊断为LGI1-LE的病人的临床资料,探讨临床表现、临床病程及其演变、实验室检查、视频脑电图(video electroencephalogram,Video-EEG)、影像学表现、治疗及预后,以提高对本病的认识。方法1.研究对象选择2015年3月至2017年2月于山东大学齐鲁医院和滨州医学院附属医院神经内科病房住院治疗的13例已经明确诊断的富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体阳性边缘叶脑炎病人。2.临床资料的回顾性分析对所有病人的临床表现、临床病程和演变、实验室检查、视频脑电图检查、颅脑MRI检查、治疗、预后及6个月随访资料等临床资料进行回顾性分析。3.血清和脑脊液LGI1抗体测定运用滴定平板技术检测所有病人血清和脑脊液LGI1抗体的滴度,操作步骤严格按照试剂的说明书操作。4.统计学分析所有的统计分析采用统计分析软件SPSS 23.0进行。使用Fisher exact检验确定样本的统计学意义(P<0.05被认为具有统计学意义)。相关分析使用Spearman检验,双侧P值小于0.01被认为具有统计学意义。结果1.临床表现本文13例病人中,男性11例,年龄在43-72岁,平均年龄62±9.9岁。女性2例,年龄在68-69岁。从发病到确诊时间在14天到7个月不等,其中2例因感染复发。所有病人均表现癫痫,其中9(69.2%)例表现FBDS,2例愣神发作,5例病人出现全面强直阵挛发作,3例病人起初为FBDS,随后发展为全面强直阵挛发作;9(69.2%)例病人出现记忆力下降;5(38.5%)例病I出现精神症状;2例病人表现运动障碍;2例病人表现睡眠障碍。9(69.2%)例病人首发症状为癫痫发作,5(38.5%)例病人出现记忆力下降,1(7.7%)例病人出现精神症状,但是随着病程进展,所有病人均出现癫痫发作,9例病人出现记忆力下降,5例病人出现精神异常,2例病人出现运动障碍,2例病人出现睡眠障碍。本文出现FBDS的9例病人中,4(44.4%)例表现为典型的面臂肌张力障碍,只累及面部和上肢;1例病人只累及面部;1例病人只累及上肢;2例病人累及一侧肢体,2例病人累及一侧面部及一侧肢体;1例病人表现面部和上肢分别发作。发作频率由每天数次到300多次不等,抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AEDs)治疗后4例病人中1例发作频率下降,2例发作频率无变化,1例病人无效,发作频率反而增加;而联合应用免疫治疗的5例病人,发作频率明显下降,甚至完全消失(P=0.01,有统计学意义)。2.辅助检查本文8例病人颅脑MRI检查正常;5(38.5%)例异常,其中2例在海马,2例在基底节区、1例在胼胝体区;1例复发病人,颅脑MR1提示海马萎缩。13例病人均行腰椎穿刺术。2例病人脑脊液压力升高,所有病人脑脊液常规检查正常,3例病人脑脊液蛋白升高,7(58.3%)例病人脑脊液免疫球蛋白IgG、IgA升高,免疫球蛋白IgM均正常。所有病人均行视频脑电图检查。其中,4例出现尖波,4例正常,5例表现额颞区或弥漫性慢波。所有病人均进行肿瘤标记物、抗核抗体、甲状腺功能、血液生化、风湿系列检查。其中,1例病人合并甲状腺功能减退;4例病人癌胚抗原(Cancerembryo antigen,CEA)轻度升高,且进行腹部超声及腹部计算机断层扫描(Computerized tomography,CT)检查均未发现肿瘤。13例病人中,9(69.2%)例病人出现不同程度的低钠血症和低氯血症。随着治疗和病情的缓解,均可恢复至正常范围。所有病人进行血清和脑脊液自身免疫抗体的检测,所有病人血清LGI1抗体均阳性,滴度在1:10～1:100之间,而脑脊液抗体中3例阴性,10例阳性,滴度在1.10～1:32之间。所有病人血清和脑脊液NMDAR抗体、AMPAR抗体、Caspr2抗体、GABAR抗体均阴性。3.治疗与预后本文所有病人均给予抗癫痫药物和免疫治疗。开始使用免疫治疗的时与病人症状恢复至改良Rankin量表(Modified Rankin Scale,mRS)为1时间呈正相关(r=0.904,p=0.000)。开始使用免疫治疗和/或抗癫痫药物的时间与病人症状恢复至mRS=1的时间呈正相关(r=0.881,p=0.000)。随访期间,在免疫治疗的基础上,联合应用抗癫痫药物。前3个月期间有7例出现癫痫发作,在后3个月中仅有2例出现癫痫发作。结论LGI-1-LE临床少见,易漏诊及误诊,应提高对本病的认识。LGI1抗体阳性的边缘叶脑炎男性多见,平均年龄在60岁左右,急性或亚急性起病,主要表现为记忆力下降、癫痫发作、精神障碍,尤其是FBDS、低钠血症,可伴有睡眠障碍、运动障碍。颅脑MRI示颞叶内侧及海马区异常信号,血液及/或脑脊液可检测到LGI1抗体,脑脊液IgG、IgA升高,可复发,可合并自身免疫性疾病,很少合并肿瘤。一旦确诊,应尽早给予抗癫痫药物和免疫治疗联合治疗,以缓解病人症状,改善病人预后,避免海马萎缩及难治性癫痫的产生。