磁性多功能纳米材料的合成及其磁共振造影成像和肿瘤诊疗应用研究

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磁性纳米材料具有易于表面修饰、尺寸和形貌可控等优点,在生物医学研究领域具有非常广泛的应用。磁共振成像(MRI)由于无辐射、软组织分辨率高、可剖面断层扫描和多参数成像等优点,在肿瘤的诊断方面独树一帜,受到了科研工作者的广泛关注。然而,商业化磁共振造影剂(CAs)的弛豫效率低,有潜在的毒性等,限制了其应用。因此,开发具有肿瘤诊断和治疗功能的纳米材料具有很重要的现实意义。基于此,本论文设计合成了基于氧化铁和氧化锰纳米材料的新型磁共振造影剂,其生物相容性良好,具有显著增强的磁共振造影性能。并深入地研究了其在生物活体肿瘤的诊断和治疗方面的应用。具体的研究内容如下:在第一章,简单介绍了磁性纳米材料在肿瘤诊断和治疗方面的研究进展。并简单阐述了磁共振成像技术的相关基本知识,包括磁共振成像的发展、原理和磁共振造影剂。并提出了博士论文的选题依据和主要研究内容。在过去的几十年中,由于氧化铁纳米材料良好的磁性和优异的生物相容性,而被广泛地用作磁共振造影剂。然而,商业氧化铁基的造影剂低的T2弛豫效率成为它们在生物医学领域中应用的阻碍之一。在第二章,通过种子生长法合成了一种具有一个孪晶平面的氧化铁纳米片(IOP)。与传统的球形纳米氧化铁相比,氧化铁孪晶纳米片(IOP-13)具有更大的有效半径、更高的饱和磁化强度和更大的各向异性,从而具有更高的T2弛豫效率。在0.5 T场强下,r2值为571.21 mM-1s-1,该值比商业化的氧化铁纳米粒子(Feraheme(?))高约六倍。活体的磁共振成像显示IOP-13可用于小鼠的肝脏成像和肝脏原位肿瘤的诊断,具有高灵敏度和准确性,预示着IOP-13作为新一代磁共振造影剂的巨大潜力。对于活体磁共振成像,造影剂在执行其功能后并无害地从体内消除具有重要意义。γ-Fe203纳米粒子具有优异的生物相容性和生物降解性,使其成为T1造影剂的潜在候选者。因此,在第三章,开发了一种可生物降解的空心多孔氧化铁纳米笼(HPIOs)。它具有大的比表面积和低的饱和磁化强度,表现出高r1值和低r2/r1比率,可实现优异的T1对比增强成像。多巴胺磺酸盐两性离子(ZDS)修饰的HPIOs(HPIOs@ZDS)可有效避免与血清蛋白质的相互作用,实现纳米材料的可控生物分布。重要的是HPIOs@ZDS可以在体内降解成4—5 nm“碎片”,在发挥其成像功能后迅速被肾脏清除,显著地降低潜在的长期毒性。活体的血管造影表明HPIOs@ZDS对大鼠的主要血管以及微小静脉血管都具有良好的分辨力。HPIO@ZDS具有可生物降解,成像灵敏性高等优点,在精准诊断心血管疾病上具有很大的应用前景。同时具有诊断和治疗纳米材料在肿瘤成像和治疗中受到了广泛关注。由于肿瘤微环境独特的性质,开发具有肿瘤微环境响应的智能纳米载体平台具有重要意义。氧化锰纳米颗粒能够响应低pH值分解产生Mn2+增强T1MR信号。在第四章中,使用内凹型空心多孔氧化锰(HPMO)纳米粒子作为刺激响应的纳米平台。HPMO可以作为装载有机染料或化疗药物(例如阿霉素,罗丹明123和喜树碱)的通用平台。在被肿瘤细胞摄取后,Cargo@HPMO可以分解成顺磁性Mn2+,并释放Cargo。Mn2+可以增强T1 MR信号,实时监控Cargo的传递过程。DOX@HPMO纳米平台可以通过高渗透长滞留(EPR)效应有效靶向肿瘤组织,并实现活体肿瘤的特异性成像和对药物释放的实时监测。与游离的DOX相比DOX@HPMO提高了 DOX的有效剂量,降低了 DOX在正常组织的富集量和毒副作用。本章通过pH响应T1 MR和荧光成像实现药物释放的实时多模态监测,对于疾病的准确诊断和精确治疗具有重要意义。总之,本论文合成了氧化铁基和氧化锰基的磁共振造影剂,并研究了其磁共振造影性能和对肿瘤的诊断和治疗效果。这些研究内容虽然丰富了磁共振造影剂,但仍存在很多不足之处,对纳米材料的形成机理,以及其磁共振对比增强性能的研究还需要进一步深入的探究。
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