间歇性低氧后处理对抗大鼠心肌梗塞的实验研究

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缺血性心脏病引起的心肌梗塞是现代社会最常见的疾病和主要致死病因。虽然近年在其诊疗方面取得了众多进展,但仍不足以阻止心肌梗塞后由于受损组织不能再生修复所导致的心力衰竭的发生、发展;心脏移植虽可挽救终末期心衰病人的生命,但受限于供源短缺。因此迫切需要更为有效的干预手段,尤其是新的治疗方法,限制心肌梗塞引起的缺血性损伤和心肌梗塞面积,从而控制心衰的发生和进展。   在过去的几十年中,科学家们发现长期生活在高原地区的人们其心肌梗塞的发生率和死亡率都很低,这引起了人们对低氧研究的兴趣。近年来的研究证实,间歇性低氧(intermittent hypoxia,IH)不仅能保留长期低氧适应对心肌的保护作用,而且其不良反应很少,为非侵入性的干扰措施,在非高原地区也能通过低压氧舱获得,因而越来越受到研究者的重视。   间歇性低氧不同于持续性低氧,它是低氧和常氧环境的反复交替。可根据应用不同的低氧程度、每天给予低氧次数、每次低氧持续时间及低氧暴露的总天数等进行各种方案的低氧实验。近年来许多研究表明,间歇性低氧具有与缺血预适应(ischemia preconditioning,IP)相类似的对心肌的保护作用。间歇性低氧能提高心肌抗缺血缺氧能力,对提高人体健康和运动能力有积极的意义,具有潜在的应用价值。目前主要将间歇性低氧作为一种预适应手段(IHpreconditioning),研究间歇性低氧预处理对于心肌缺血损伤的保护作用,而非常少见有关心肌梗塞后将间歇性低氧用于治疗研究的相关报道。本课题组一系列研究结果表明,间歇性低氧预适应能明显改善缺氧再灌注损伤后的心功能,提高心肌对缺血再灌注损伤的耐受性,有明显的抗心肌缺血和再灌性心律失常作用,也能抑制心肌细胞的凋亡等。但由于临床上心肌缺血事件的不可预见性,因此其临床实用价值受到很大限制。   本研究旨在确定间歇性低氧是否可以作为一种治疗手段,对抗已发生的心肌缺血损伤,为心肌梗塞的临床防治提供一定的理论依据。   在大鼠心肌梗塞模型建立一周后,每天在相当于5000米海拔高度的低压氧舱中生活6小时,然后恢复至常氧环境,连续治疗14天和28天(MI-IH组);常氧组大鼠在心梗一周后,在常氧条件下连续生活14和28天作为对照(MI-Nor组)。MI-IH和MI-Nor组分别设假手术组S-IH和S-Nor。   研究结果证明大鼠心肌梗塞后,经常氧或间歇性低氧处理14天和28天,MI-IH组LVDP,±LVdp/dt max各项指标均有明显改善,冠脉流量CF值也显著增加。超声心动图检测结果表明,MI-IH组射血分数EF、短轴缩短率FS值与MI-Nor组比较明显上升,左室前壁运动改善,并且IH阻止左心室腔的进一步扩大,左心室收缩末期内径和舒张末期内径分别下降了25.8%-29.4%,13.6%-13.9%,心脏收缩功能明显好转。Evans blue和TTC染色显示,经间歇性低氧处理14天和28天后,MI-IH组大鼠的心肌梗塞面积较MI-Nor组分别缩小了39.6%和40.7%。应用免疫组织化学染色,CD34抗体标记血管内皮细胞,结果发现间歇性低氧处理14天和28天后,MI-IH组心梗周围毛细血管增生活跃,微血管密度与MI-Nor组相比分别增加了57.1%和57.6%。Western blot免疫印迹法检测表明,MI-IH组心肌组织内血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor,VEGF)蛋白表达上调,与微血管密度的增生相关;同时间歇性低氧能诱导心梗后心肌组织内热休克蛋白27(heat shock protein,hsp27)的磷酸化表达增加。   本研究首次表明间歇性低氧对大鼠心肌梗塞具有明显的治疗作用。IH能促进梗塞后大鼠心功能的恢复,减少心肌梗塞面积。IH通过诱导VEGF表达增强,促进心肌组织内微血管增生,减少心肌细胞损伤,对大鼠心肌梗塞有显著的改善作用。间歇性低氧作为一种新的干预治疗手段,有望为心肌梗塞的临床治疗提供新的思路。
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