突触是神经元之间交流的主要部位,正确的突触形成是神经环路正常工作的基础。突触结构和功能异常是诸多神经精神性疾病的病理生理机制之一。青春期突触修剪对神经发育和突触可塑性具有重要意义。异常的突触修剪可能导致各种大脑疾病,如精神分裂症、自闭症和焦虑症等。多巴胺D2受体Drd2与多种神经精神疾病有关,是临床上常用的抗精神病药物的靶点。在本课题研究中,我们通过对SR-Drd2+/-大鼠不同类型的树突棘进行时程研究,发现Drd2调控突触修剪,主要在3周后影响蘑菇型与短粗型树突棘的密度。在对Drd2下游的分子通路的研究中,我们发现Drd2通过mTOR信号通路影响蛋白合成与自噬,调控突触修剪。于是,我们通过在青春期抑制mTOR通路,发现Drd2下调导致的突触形态与功能异常被挽救,进一步说明Drd2主要通过mTOR信号通路调控突触修剪。与此同时,我们在ACC脑区急性抑制Drd2,通过全细胞膜片钳诱导LTD,发现Drd2阳性神经元上LTD相关的突触可塑性受损。为了深入研究Drd2调控突触修剪的细胞机制,我们在青春期Drd2-Cre大鼠ACC脑区第5层注射Drd2shRNA病毒,构建了在ACC脑区第5层的Drd2阳性神经元中特异性下调Drd2表达水平的Drd2-KD大鼠。形态与功能研究结果显示,Drd2-KD大鼠的Drd2阳性神经元树突棘密度显著增加,兴奋性突触传入强度增加,E-I失衡以及神经元兴奋性亢进,进一步说明Drd2调控突触修剪主要是通过突触后相关的细胞自主机制来完成的。此后,在后续的行为检测中我们发现,Drd2-KD大鼠成年时表现出了焦虑样行为,说明ACC脑区第5层的Drd2阳性神经元应该是焦虑相关的神经环路中的关键组成部分。综上,本论文揭示了Drd2在皮层突触修剪中的重要作用,阐明了Drd2细胞自主调控突触修剪的分子机制主要与mTOR信号通路介导的突触可塑性,蛋白合成与自噬等生命过程密切相关。本研究为Drd2相关的神经精神疾病的病理机制提供了新的视角。