论文部分内容阅读
肥胖是一种由于能量代谢失衡,多余的能量以脂肪的形式累积在体内而导致的慢性代谢性疾病,严重影响着现代人类的生活质量和寿命。然而,目前临床上仍没有确切有效的药物用于肥胖及其相关代谢性疾病的预防或治疗。因此,研究肥胖的成因及脂肪代谢的机制,对于解决这一公共健康问题具有重要的意义。在肥胖的进程中,脂肪组织是发挥调节能量平衡作用的重要器官,在成人和啮齿类动物的体内分为棕色脂肪组织（Brown adipose tissue,BAT）和白色脂肪组织（White adipose tissue,WAT）两大类。而最近的研究发现,白色脂肪组织中弥漫分布着一种新型的脂肪细胞,被称为米色脂肪细胞。米色脂肪细胞可以通过白色脂肪细胞的棕色化产生,表现出与棕色脂肪细胞相似的特点:富含线粒体并且高表达解偶联蛋白1（Uncoupling protein 1,UCP1）。米色脂肪细胞内的UCP1可以将线粒体内膜的电子传递与ATP生成解偶联,从而将大量能量以热能的形式散播出去,提高机体的产热水平并且抵抗肥胖的发生。现有研究表明,脂肪组织中的免疫细胞在调节脂肪产热中发挥重要作用。此外,脂质的分解和葡萄糖的利用对于棕色化的调控也至关重要。皮下脂肪组织的棕色化不仅可以通过促进脂解来抵抗高脂饮食诱导的肥胖,还可以增加机体对葡萄糖的摄取利用,改善胰岛素抵抗。因此,研究白色脂肪棕色化的潜在作用机制将为肥胖及其相关代谢性疾病的治疗提供重要线索。半胱天冬酶-1（Cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase-1）是构成炎症小体的关键蛋白,可以剪切蛋白前体生成活性的白介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）和白介素-18（Interleukin-18,IL-18）进而参与炎症反应。近年研究发现,Caspase-1具有广泛的底物特异性,远远超出了炎症范畴,这提示Caspase-1可能在机体内发挥独立于炎症小体的功能。此外,有研究显示Caspase-1可以靶向裂解糖酵解相关的酶。现有研究大多围绕肥胖与Caspase-1构成的炎症小体展开,研究显示Caspase-1与脂质代谢以及肥胖发生紧密相关,但是Caspase-1是否参与正常小鼠冷刺激诱导的白色脂肪棕色化,尚未见报道。本实验通过冷暴露或β3-肾上腺素能受体激动剂CL316.243处理诱导白色脂肪棕色化,利用野生型（Wild type,WT）和caspase-1-/-小鼠探究Caspase-1与棕色化的联系及机制。结果发现在诱导白色脂肪棕色化的小鼠模型皮下白色脂肪组织中,Caspase-1的表达明显降低。caspase-1-/-小鼠皮下白色脂肪组织在冷暴露诱导下,更容易发生棕色化。检测IL-1β水平、巨噬细胞极化以及炎症相关通路,发现Caspase-1缺失不依赖于炎症小体介导的炎症应答方式促进白色脂肪棕色化。利用双荧光素酶报告实验发现,激活的环腺苷酸（Cyclic adenosine monophosphate,c AMP）信号会导致Caspase-1的表达降低。进一步探究发现Caspase-1缺失可以直接上调脂肪细胞中糖酵解通路的限速酶——丙酮酸激酶（Pyruvate kinase,PKM）的蛋白水平,促进细胞内糖酵解水平,增加UCP1的表达。综上所述,Caspase-1缺失可以通过促进糖酵解信号通路促进皮下脂肪棕色化,提高机体产热水平。我们的研究可能为寻找防治肥胖及相关疾病的分子靶点提供新的理论依据。