二硫化钨脂质系统的构建及其在药物递送及肿瘤多元联合治疗中的应用

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癌症目前仍然是全人类面临的一个极具挑战的健康问题。为了克服传统治疗缺陷所采取的策略主要包括新药物的合成以及设计新的药物载体。二硫化钨(WS2)是一种类氧化石墨烯结构的二维纳米材料,具有高比表面积以及优异的光热吸收和转化特性,但是由于其在生理条件下稳定性差,生物相容性低,在生物医药领域的应用受到了很大的限制。因此通过物理吸附和配体作用对其进行修饰改性以获得生理条件下的稳定多功能复合材料成为当下热门研究方向。脂质是一种生物相容性高亲和性好的类细胞膜材料,可以提高药物在体内的传送效率,并且降低药物的毒副作用。现在已经有很多文献报道了脂质对球状无机介孔硅以及球状无机金纳米粒的修饰改性,但当下对包括WS2在内的二维层状纳米材料的修饰还鲜有研究报道。本课题研究以WS2为基底材料,选用脂质进行外层修饰以构建一种稳定存在的二硫化钨仿生脂质系统多功能纳米平台,并对其进行系列表征和体内外评价。具体研究结果如下:(1)以WS2为核心,通过磁性粒子以及金纳米粒子的掺杂对其进行功能化的修饰,并进一步使用脂质对WS2,磁性二硫化钨(mWS2),二硫化钨/金(WS2/Au)进行修饰来改善生理条件下的稳定性。采用TEM、AFM、XRD、粒径电位以及FTIR等手段进行结构表征,结果显示WS2-lipid、mWS2-lipid、WS2/Au-lipid已经成功制备,脂质也成功的吸附在了WS2表面。体外稳定实验证明,脂质修饰后的复合材料在载药前后均表现出了良好的稳定性,并且降低了对非特异蛋白的吸附量。通过体外药物负载和药物释放实验证明,所合成的复合材料具有很高的药物负载率并且药物的释放表现出明显的pH依赖性。此外近红外促进药物释放的实验证明阿霉素(DOX)表现出了显著的NIR和pH双响应的释放曲线。通过细胞实验对体外细胞摄取,细胞毒性进行考察,结果证明,所有材料都可以很好的被细胞摄取并且分布蓄积在细胞质部位,且纯载体生物相容性良好,对癌细胞几乎没有毒性,负载药物后对癌细胞表现出浓度依赖的杀伤作用。(2)掺杂了磁性粒子的二硫化钨表现出良好的超顺磁性,在外加交变磁场的作用下可以靶向定位到癌细胞内,并且可以作为MRI和PAI的造影剂,在临床成像领域具备很大的发展潜力。此外mWS2-lipid和掺入金纳米粒的WS2/Au-lipid的光热升温实验均验证了所合成材料优异的近红外吸收和光热转化的特性。在低浓度,低功率的条件下更迅速的达到了光热治疗所需的治疗温度。体外的光疗化疗联合治疗结果显示联合治疗组的细胞存活率显著低于单一治疗组,初步表现出光疗化疗联合治疗在癌症治疗中的优势。此外,通过构建动物模型考察了体内材料的摄取情况,结果显示脂质修饰的材料更容易进入癌细胞内,并且表现出更加明显的光热升温效果。最后,我们通过对体外光热消融最明显的WS2/Au-lipid体系进行进一步的动物实验体内联合治疗考察,结果表现出与体外细胞实验一致的治疗效果,表明我们所构建的二硫化钨仿生脂质系统在多元联合治疗癌症方面表现出了优异的成效。
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