动脉粥样硬化是一个免疫介导的动脉血管壁炎症性疾病，涉及了先天性和适应性免疫系统应对内源性和外源性抗原，其特点是氧化低密度脂蛋白(oxLDL)的积累和巨噬细胞、T淋巴细胞的浸润。oxLDL通过吞噬细胞上无反馈抑制的清道夫受体的摄入，导致大量胆固醇堆积形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化斑块的形成。
　　一系列证据表明oxLDL是动脉粥样硬化形成过程中的重要抗原，具有高免疫原性，可以刺激机体产生oxLDL抗体。大量临床研究也发现心血管事件的发生与IgM型的oxLDL抗体水平成反比，然而与IgG型的oxLDL抗体水平成正比。同样地，动脉粥样硬化的斑块稳定性也与IgM型的oxLDL抗体水平成正比，不稳定的斑块常伴随着高水平的IgG型的oxLDL抗体。其机制上的理论基础有:oxLDL与IgG型的oxLDL抗体结合会形成免疫复合物，这个免疫复合物会结合到巨噬细胞上的Fc受体，从而激活下游的信号通路导致泡沫细胞的形成和释放炎症细胞因子;然而oxLDL与IgM型的oxLDL抗体结合会形成的免疫复合物不会与巨噬细胞上的Fc受体结合，故有保护动脉粥样硬化的作用。
　　但Fc受体分激活型受体和抑制型受体.大多数Fc受体（人FcγRⅠA、FcγRⅡA、FcγRⅢA及对应的鼠FcγRⅠA、FcγRⅢA、FcγRⅠV）都是激活型受体，只有FcγRⅡB是抑制型受体。Fc受体在调节免疫反应上起着重要作用，激活型受体和抑制型受体介导着下游不同的信号，调节着免疫系统的稳态。前期研究发现ApoE-/-小鼠的FcγRⅡB敲除后会增加动脉粥样硬化的严重性，结合FcγRⅡB的功能故推测其在动脉粥样硬化中起了保护作用。为进一步探索IgG型的oxLDL抗体在动脉粥样硬化中的作用，构建了动脉粥样硬化噬菌体抗体库，从中筛选出oxLDL特异性抗体并构建全长人源抗体Ab48（人IgG1亚型）。为探索FcγRⅡB与IgG型oxLDL抗体的关系，构建了FcγRⅡB高亲和力的突变体Ab48B(S267E/L328F)，同时构建了对照突变体Ab48A(G236R/L328R)，不与Fc受体结合。并通过流式细胞仪，检测重组抗体与表达在HEK-293细胞表面的不同Fc受体的结合，来判断其与不同Fc受体的亲和力大小。其中Ab48B相对于Ab48提高了与FcγRⅡB的亲和力，但同时提高了与FcγRⅡA/131R的亲和力;Ab48A与Fc受体的结合能力弱。
　　在本研究关注的是oxLDL抗原及抗体其对外周血单核细胞的影响，为进一步深入了解oxLDL抗体对动脉粥样硬化的作用，采用的是oxLDL刺激外周血单核细胞释放MCP-1的细胞模型，检测不同重组oxLDL抗体(Ab48、Ab48A、Ab48B)的干预效果，即Fc段在其中的作用。含有天然IgG1型Fc段的oxLDL抗体Ab48会进一步促进oxLDL诱导单核细胞MCP-1的释放，废除了Fc受体结合能力的Ab48A则无明显变化。FcγRⅡB高亲和力的突变体Ab48B在终浓度为100μg/mL、10μg/mL、1μg/mL时均能抑制oxLDL诱导人外周血CD14+的单核细胞释放MCP-1，但仅在细胞的FcγRⅡA基因型为131H/H,FcγRⅡA基因型为131R/R或131H/R时则无此效果。这为以后的临床试验筛选入组病人提供了初步依据，以更好地发挥重组抗体的治疗作用。
　　此重组抗体将会进一步在动物上进行实验验证，动脉粥样硬化经典的动物模型是ApoE-/-或LDLR-/-的小鼠，但重组人源抗体应用在小鼠上存在人源Fc与鼠源Fc受体存在差别的问题，可能会影响重组抗体的疗效，故计划在人源化Fc受体的小鼠中进行实验。目前，人源化Fc受体的小鼠hFcγRⅡA基因型为131R/R，由于Ab48B与hFcγRlIA131R的高亲和力，其应用在此模型中未必能展现出明显疗效，故计划将其hFcγRⅡA突变为131H/H基因型。另外，小鼠单纯依靠饮食难以发生动脉粥样硬化，因此还需在FcγRⅡA突变后的小鼠中敲除ApoE或LDLR基因。构建此品系小鼠时间周期较长，完成小鼠准备工作后将会进行动物实验验证重组抗体的疗效，这将更好地评估其在未来的临床应用中的疗效。
　　总之，改造后的oxLDL单克隆抗体Ab48B能抑制oxLDL诱导人外周血单核细胞释放MCP-1，并受细胞上FcγRⅡA的基因型限制，仅在FcγRⅡA为-131R的细胞上起作用。这为后续在Fc受体人源化的动脉粥样硬化小鼠模型进行oxLDL抗体治疗奠定基础，并为以后临床中重组抗体治疗动脉粥样硬化的疗效与Fc受体基因型的联系提供线索，更好地指导重组抗体应用在动脉粥样硬化的治疗，提高治疗反应性的阳性率。