弥漫大B细胞淋巴瘤HDAC1表达及其与预后关系的研究

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目的:淋巴瘤是一类起源于淋巴结或淋巴结外淋巴组织的人体免疫系统的恶性肿瘤,疾病的发生大部分与免疫应答过程中淋巴细胞的增殖、分化产生的某些免疫细胞癌变有关,也是人体免疫系统的恶性肿瘤。国际上按照组织病理学改变,将淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)与非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)两大类。弥漫大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)。由于其高度侵袭性,预后较差。目前临床最常使用以CD20单克隆抗体联合化疗(R-CHOP方案)作为DLBCL的首选方案,大大提高了美罗华前时代CHOP方案的有效率,但仍有1/3的DLBCL患者会出现耐药或者疾病复发。由于DLBCL也是一组异质性很强的恶性淋巴瘤,其不同亚型具有不同的临床特点、病理学特征、基因表达谱和临床预后。探讨弥漫大B细胞淋巴瘤的分子特点以及其与患者预后的关系具有十分重要的临床意义,并与新型靶向治疗的研发有着密切的关系。近年来,国际上有文献报道DLBCL患者肿瘤组织有组蛋白去乙酰化酶(HDAC)异常,可能与其发生发展有关。但是,DLBCL肿瘤细胞HDAC1的表达情况及其临床意义尚不十分清楚。本研究旨在分析年龄<60岁DLBCL患者肿瘤组织HDAC1的表达及其与预后的关系,进一步探讨了 HDAC1抑制剂作为新型靶向药物对DLBCL的可能治疗作用。方法:本研究收集了浙江大学医学院附属第一医院2007年2月至2009年3月期间收治入院,经临床和病理确诊的DLBCL患者(年龄<60),并应用病理免疫组织化学染色(IHC)测定了 DLBCL肿瘤细胞HDAC1的表达。搜集入组患者的临床资料,合计55例患者,通过对患者进行追踪随访,并综合临床资料进行统计分析,研究DLBCL患者HDAC1的表达特征和临床意义。用定量实时PCR法检测DLBCL细胞株HDAC mRNA的表达水平,用CCK8检测了 HDAC1选择性抑制剂丙戊酸钠对DLBCL细胞的生长抑制作用,应用Western blot检测了其激活Caspase 3的作用。结果:55例患者中HDAC1高表达的有47例,占85.5%;低表达的有8例,占14.6%。患者5年OS及PFS分别为83.4%和68.4%。不同组间包括患者有无B症状、ECOG评分、l临床分期、淋巴瘤是否累及骨髓、中枢神经系统、肝脏、胃肠道或肺、LDH水平、DLBCL病理亚型、NCCN IPI评分以及疗效,分析这些临床特征与HDAC1高表达率或低表达率有无显著差异。通过对HDAC1表达程度进行亚组分析发现,HDAC1低表达组患者的5年OS高达100%,而HDAC1高表达组DLBCL患者的5年OS仅为42.6%,差异有显著性(p=0.009)。另一方面,HDAC1低表达组患者的5年PFS达到75%,而HDAC1高表达组患者的5年PFS为40.4%,两者有显著差异(p=0.051)。另一方面,定量实时PCR检测结果显示,3种DLBCL细胞株中HDAC7不表达;HDAC1表达最高,其他7种HDAC在non-GCB亚型细胞株Farage表达较低,而OCI-LY3细胞株中几乎不表达;在GCB亚型细胞株Su-DHL-16中,除了 HDAC7不表达外,其他7种HDAC表达较non-GCB亚型细胞株显著高表达,以HDAC1、HDAC2和HDAC9尤为明显。选择性HDAC抑制剂VPA呈剂量和时间依赖性抑制Su-DHL-16细胞的生长,并导致Caspase3激活。结论:在年轻DLBCL患者(年龄<60岁)中,多数HDAC1呈高表达;而且HDAC1低表达者预后明显优于高表达者。GCB亚型细胞株HDAC1、HDAC2和HDAC9的表达率显著高于non-GCB亚型细胞株。选择性HDAC抑制剂VPA呈剂量和时间依赖性抑制Su-DHL-16细胞的生长,并导致Caspase3激活。综上所述,HDAC1高表达与DLBCL患者的预后有关,其可能是DLBCL患者的治疗新靶点。
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