非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一种脂毒性疾病,其中肝脂肪变性和氧化应激是关键的致病特征。近年来,我国NAFLD的患病率持续上升,在流行病学和发病机制上与肥胖有关。迄今为止,NAFLD的治疗仍是基于改善生活方式的基础治疗,尚无批准治疗NAFLD的特效药物。因此,探索NAFLD的发病机制将为临床药物研究提供新的启示,具有重要的现实意义。低聚半乳糖（galacto-oligosaccharide,GOS）是一种具有天然属性的功能性低聚糖,已作为益生元添加到婴儿奶粉、面包等食品中,给人类健康带来许多益处。本研究以GOS为研究对象,通过体内和体外实验,研究GOS对NAFLD的治疗作用,初步探讨其改善肝脏脂质代谢和炎症的作用机制,为开发具有治疗NAFLD功能的GOS为保健食品和药品提供理论基础和实验依据。采用高脂高糖饮食（high-fat and high-sugar diet,HFHSD）建立小鼠NAFLD模型,研究了GOS对小鼠脂质代谢、肝功能、胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）及肝脏脂肪变性的影响。（1）经过20周的HFHSD饲养,Model组血脂TG、TC、FFA、LDL-C以及肝脏内TG、TC和LDL-C水平较Control组显著升高,而HDL-C显著降低,说明HFHSD可以引起血脂异常和肝脏脂质沉积。给药组能显著降低NAFLD小鼠的TG、TC和LDL-C水平,升高HDL-C水平,提示GOS可调节脂质代谢,改善肝脏脂质沉积,并减少发病过程中肝脏受到的潜在威胁,减少肝脏遭受“二次打击”的机会;（2）HFHSD诱导的NAFLD小鼠ALT和AST水平显著升高,表明脂质沉积一定程度上可引起肝脏细胞损害。给药组能降低小鼠ALT和AST水平,说明GOS可在肝脏脂质沉积引起的肝细胞损害早期保护肝脏细胞,改善肝脏功能;（3）IR是代谢综合症的重要特征,结果表明GOS可改善小鼠IR,降低空腹血糖,提高了机体对胰岛素反应的敏感性,且不会导致低血糖的发生,从而改善小鼠对葡萄糖的耐受力,进一步说明GOS的降糖安全可靠;（4）长期的HFHSD可引起小鼠氧化应激,导致肝脏炎症细胞及因子产生,GOS能缓解小鼠氧化应激,降低炎症因子TNF-α、IL-6的表达。小鼠肝脏脂质组学研究表明:（1）多元统计分析使Control组与Model组小鼠肝脏组织建立的PCA及OPLS-DA模型均得到有效区分,模型质量优,相比普通饮食小鼠,HFHSD喂养的小鼠肝脏内出现显著的代谢物丰度改变;（2）通过Control组与Model组间差异代谢物分析,发现HFHSD对小鼠的差异代谢物主要富集在维生素的消化与吸收,产热作用,脂肪细胞中脂类分解的调节,胰岛素抵抗,甘氨酸、胆固醇的代谢等;（3）GOS给药后,能促进HFHSD诱导的NAFLD小鼠机体产热,调节肝脏中脂肪细胞的脂类分解,加速甘氨酸、胆固醇的代谢。体外培养人肝癌细胞Hep G2,通过游离脂肪酸（free fatty acid,FFA）刺激造模,研究发现:（1）通过测定细胞培养基中ALT、AST的水平,发现FFA组ALT和AST显著性升高,说明Hep G2肝细胞受到了损伤,在GOS共同作用下,GOS高剂量能显著降低培养基中ALT和AST的含量。表明GOS在一定程度上可以减轻FFA诱导所致的肝细胞损伤;（2）通过测定细胞内TC和TG的含量,油红O染色法观察细胞内的脂滴的形成情况,相对于Control组,FFA组细胞内TC和TG的含量显著增加,细胞内聚集了大量红色的脂滴,且细胞边界模糊,形态不规则。与FFA组相比,GOS可以降低细胞内TC和TG的含量,减少细胞内的脂滴聚集情况,并且随着GOS给药浓度增大,作用越明显。体内、体外PCR实验结果表明:（1）GOS可以抑制SREBP-1c、FAS和ACC1的表达,从而抑制脂质的从头合成途径;其可以下调PPARγ1和PPARγ2的表达,减少肝脏脂质合成;GOS还可以提高PPARα的表达,增加肝脏脂质氧化;（2）GOS可以抑制炎症基因TNF-α、IL-6和IL-1β的表达,从而发挥其抗炎作用。综上,GOS能改善小鼠肝脏脂质沉积,改善肝脏功能,缓解IR、氧化应激,降低空腹血糖。GOS可以抑制SREBP-1c、FAS和ACC1,从而抑制脂质的从头合成途径;下调PPARγ1和PPARγ2,减少肝脏脂质合成;提高PPARα的表达,增加肝脏脂质氧化。GOS可以抑制炎症基因TNF-α、IL-6和IL-1β的表达,从而发挥其抗炎作用。