目的:由于阿尔茨海默症病群（Alzheimer’sdisease,AD）发病机理复杂,而更多的研究则表明,神经系统炎症在AD的产生和进展过程中起着主要作用,因此控制神经系统炎症反应可以减少AD的发生危险性,并可以形成新抗AD药靶点。在神经炎症与神经系统退行性病变的发展进程中,以小胶质细胞活化为典型特点之一。罗氟普兰（Roflupram,ROF）相较于咯利普兰（Rolipram,Roli）是一种新型致呕吐潜能低的磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4,PDE4）抑制剂。我们之前发现:ROF可能通过促进自噬从而抑制神经炎症,但其机制尚不明确。本研究旨在探究ROF促进自噬抑制小胶质细胞活化的作用及机制。方法:（1）考察ROF能否抑制Aβ25-35所诱导的小胶质细胞BV-2活化:通过MTT测定BV-2细胞的存活率;采用Western blot法检测ROF对Aβ25-35诱导后小胶质特异性蛋白抗体（ionized calcium binding adaptor molecule-1,Iba1）和一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）的影响;采用免疫荧光评价ROF对活化的BV-2细胞的抑制作用;采用ELISA检测细胞在敲低或不敲低PDE4B情况下,给予Aβ25-35、ROF、阳性对照药Rolipram后白细胞介素1β（interleukin-1β,IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）的促炎因子含量的变化。（2）探究ROF抑制小胶质细胞活化,产生抗炎作用的机制:通过Western blot检测不同时间点ROF、Aβ25-35、ROF+Aβ25-35处理后对BV-2细胞中自噬相关蛋白如自噬底物蛋白sequestosome 1（p62）、微管相关蛋白轻链3（LC3）、Beclin-1、unc-51样自噬激活激酶1（ULK1）表达水平的影响;通过溶酶体lyso-Traker Red（LYT）荧光探针及CYTO自噬检测试剂盒考察给予ULK1抑制剂SBI-0206965干预后,ROF对Aβ25-35刺激BV-2后小胶质细胞中酸性囊泡和自噬囊泡的影响;分别使用SBI-0206965和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）抑制剂Compound C（CC）进行预处理,用Westernblot法测定了 BV-2中自噬相关蛋白、ULK1和AMPK磷酸化水平的表达。（3）采用在小鼠大脑侧脑室注射Aβ25-35的方法构建AD炎症小鼠模型,验证ROF抗炎作用及机制:通过旷场实验、新物体识别实验、高架十字实验评估小鼠行为;使用ELISA检测皮层和海马的IL-1β和TNF-α的含量及Ibal免疫荧光评价ROF抑制AD小鼠脑内小胶质细胞活化产生的抗炎能力;借助Western blot检测小鼠海马的自噬相关蛋白LC3及ULK1、AMPK磷酸化水平变化。结果:（1）给予ROF（0-20μM）处理BV-2细胞时,细胞活力不受影响。（2）ROF抑制Aβ25-35诱导的BV-2细胞的活化;降低了 iNOS和Iba1相关蛋白的表达水平和炎症因子IL-1β和TNF-α含量;敲低PDE4B同ROF作用一样。（3）用ROF处理BV-2小胶质细胞8小时,LC3和Beclin-1蛋白的表达明显增加,能明显促进自噬;Aβ25-35刺激时,抑制自噬;模型条件下,给予ROF自噬又上调。同时也发现,ROF可以剂量依赖性的增加细胞ULK1蛋白的磷酸化水平。（4）ROF能上调Aβ25.35刺激后降低的LC3和ULK1、AMPK蛋白的磷酸化水平、增加细胞酸性囊泡和自噬囊泡,提高自噬水平;但当给予SBI-0206965预处理后,ROF作用又被逆转;活化细胞上清中IL-1β和TNF-α的水平也升高;但AMPK不受影响。AMPK抑制剂CC也可阻断药物作用。证明BV-2细胞可能通过AMPK/ULK1信号通路发挥抗炎作用。（5）ROF增加AD小鼠组体重、新物体识别指数、缓解了些AD伴随焦虑情绪;增加了海马中ULK1和AMPK蛋白磷酸化水平、LC3蛋白的表达水平;还降低小鼠海马、皮层中小胶质细胞活化和炎症水平。但当给予AD小鼠SBI-0206965干预后,同体外实验一样,阻断了 ROF作用。证明AD小鼠发挥抗炎作用可能通过AMPK/ULK1信号通路。结论:PDE4抑制剂ROF能减轻Aβ25-35诱导的神经炎症,其机制可能是通过AMPK/ULK1信号通路促进BV-2小胶质细胞自噬,产生抗炎作用,进而改善AD小鼠认知功能。