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疼痛是组织损伤或者是潜在的组织损伤所引起的不愉快的感觉和情感体验。通常的(急性)疼痛是一种正常的平衡和保护机制,使得机体减少或避免受到伤害;但它也可能持续存在,成为一种神经系统的疾病状态即慢性疼痛。慢性疼痛的发作时间,持续时间及其机制均不同于急性疼痛。慢性疼痛分二大类型:炎症性疼痛和神经病理性疼痛。2010年的流行病学调查显示,在美洲和欧洲市场,超过600万人口遭受神经性疼痛的困扰。慢性疼痛尤其是神经病理性疼痛严重影响着患者的总体健康相关生活质量,尤其是体力和情感方面的功能受限,导致丧失工作能力等,造成很大的社会投入。缺乏针对慢性疼痛特点疗效明确的药物治疗是造成治疗不足的主要原因。目前,临床常用镇痛药主要有通过抑制环氧酶途径阻断前列腺素合成的非甾体类解热镇痛药(NSAIDs)和直接激活阿片受体的麻醉性镇痛药。但这两类药物对慢性疼痛尤其是神经性疼痛的治疗疗效不佳,药物本身也会引起一系列较严重的不良反应。因此,研究一种安全性高、疗效显著,可选择性地作用于外周或中枢神经系统的高效无副作用的镇痛药成为慢性疼痛治疗的重要课题。病理情况下,组织损伤(包括神经源性及炎症)可引起脊髓背角神经元兴奋性改变,形成中枢敏化。近年来的研究认为中枢敏化在慢性疼痛疼痛的产生和维持中具有关键作用。关于中枢敏化的机制目前认为主要有三个方面:1.谷氨酸信号通路/NMDA受体介导的敏化2.GABA能和甘氨酸信号通路的去抑制3.神经胶质细胞的相互作用。中枢神经系统(CNS)内兴奋性递质受体系统和抑制性递质受体系统之间的平衡对正常痛阈的维持起重要作用。针对慢性疼痛引起的中枢敏化机制,我们设想通过PSD95/nNOS解耦连及激动GABA受体的双靶点,是否能够协同产生镇痛作用?第一部分我们首先在神经病理性疼痛模型(SNL模型)和炎症性疼痛模型(CFA模型)上,验证了 PSD95/nNOS解耦连化合物ZL006和(+)-2-莰醇的镇痛作用和机制。使用中效作图法对ZL006与(+)-2-莰醇组成复方药物的协同性进行评价。结果证实ZL006和(+)-2-莰醇两个结构均分别作用在慢性疼痛动物模型上中枢敏化机制的不同靶点,两个靶点联合能够协同产生镇痛作用。第二部分根据ZL006与(+)-2-莰醇组成复方药物的协同效应,我们设计了新化合物ZL006-05。ZL006-05的化学结构来自于小分子化合物ZL006,维持ZL006的结构不变的基础上用脂键与(+)-2-莰醇相连。ZL006-05的代谢动力学数据表明,ZL006-05能够在胃肠液保持稳定,其代谢产物大多为原形和葡萄糖醛酸结合物。因此我们对化合物ZL006-05进行药效学评价。本章我们建立了啮齿类动物(大鼠和小鼠)的炎症性疼痛模型(CFA模型),神经性疼痛模型(SNL模型),长春新碱诱导外周神经性疼痛模型和醋酸扭体试验等,在各慢性和急性疼痛模型上分别验证口服给予ZL006-05对急性或者慢性疼痛的镇痛作用。并应用旷场实验,转棒实验和连续给药来检测ZL006-05的不良反应和耐受性。结果证实口服给予ZL006-05对慢性神经性病理疼痛,慢性炎症性疼痛都有良好的镇痛作用,具有量效关系。并且ZL006-05不影响生理状态下啮齿动物的自发活动和运动功能,长期给药也未见明显耐受。第三部分是对化合物ZL006-05药物作用机制的探讨。针对脊髓背角PSD95/nNOs解耦连的靶点,在大鼠SNL模型上通过免疫共沉淀的方法检测口服ZL006-05对PSD95/nNOS解耦连的情况。针对GABA受体调节的靶点,通过膜片钳技术在大鼠海马神经元上给予不同浓度的ZL006-05,验证其具有(+)-2-莰醇对GABA电流的正向调节作用。结果证实ZL006-05在体内能分别作用在两个靶点:脊髓背角PSD95/nNOS解耦连和正向调节GABA受体,二者协同产生镇痛作用。综上所述,ZL006-05能够通过作用在导致中枢敏化的PSD95/nNOS偶联及GABA受体的两个靶点,对慢性疼痛尤其是神经病理性疼痛产生较好的治疗效果,并且长期给药无耐受性。ZL006-05有可能成为安全性高、疗效显著的镇痛药物。