【摘 要】
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羟基脲(Hydroxyurea HU)是临床上成熟的抗肿瘤药物,主要用于恶性黑素瘤、白血病和卵巢癌的治疗.本研究以羟基脲为先导化合物,利用电子等排原理,通过缩合、催化氢化等反应对其
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羟基脲(Hydroxyurea HU)是临床上成熟的抗肿瘤药物,主要用于恶性黑素瘤、白血病和卵巢癌的治疗.本研究以羟基脲为先导化合物,利用电子等排原理,通过缩合、催化氢化等反应对其结构中的N-氨基部位进行结构修饰,设计合成了希夫碱羟基脲、氢化希夫碱羟基脲两个系列的衍生物.反应最终得到11个目标化合物,其化学结构分别由IR、ESI-MS以及<1>H-NMR等光谱分析所证实.对所合成的目标化合物进行体外抗肿瘤实验,体外药效学实验测定对小鼠淋巴白血病细胞L1210的抑制作用,利用CellTiter 96 Assay MTS/PES试剂盒测出目标化合物的IC<,50>,结果发现希夫碱羟基脲衍生物X-2、X-6、X-7抗小鼠淋巴白血病细胞L1210活性明显高于HU(IC<,50>=80.0×l0<-6>M),其IC<,50>分别为9.3×10<-6>M、18.5×10<-6>M、7.6×10<-6>M.对目标化合物进行构效关系分析,发现苯环上带有卤素原子和羟基的N-烃基取代羟基脲类化合物表现出较高的抗小鼠淋巴白血病细胞L1210活性,可能与卤素原子的引入使得目标化合物比母体化合物的脂溶性增大有关系.在N-烃基取代羟基脲的衍生物中引入带有卤素的芳基可使化合物的抗肿瘤活性提高这一结论,为新型的抗肿瘤、抗病毒羟基脲类衍生物的设计合成及构效关系研究提供一定的参考.
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