【摘 要】
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骨肉瘤是一种罕见且致命的恶性肿瘤,常见于儿童和青少年。手术截肢和辅助化疗是目前最主要的治疗手段,但对远端转移患者的治疗效果极差。由于骨肉瘤亚型众多,靶点尚不明确,迄今为止仍无有效的靶向治疗药物,因此,筛选有活性的抗骨肉瘤化合物对发现新的抗骨肉瘤靶点、开发新型治疗药物具有重要意义。本论文从一系列新型噻唑酮类化合物中筛选出抗骨肉瘤活性化合物,并进一步对其活性最好的化合物的体内药效、药代动力学及安全性进
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骨肉瘤是一种罕见且致命的恶性肿瘤,常见于儿童和青少年。手术截肢和辅助化疗是目前最主要的治疗手段,但对远端转移患者的治疗效果极差。由于骨肉瘤亚型众多,靶点尚不明确,迄今为止仍无有效的靶向治疗药物,因此,筛选有活性的抗骨肉瘤化合物对发现新的抗骨肉瘤靶点、开发新型治疗药物具有重要意义。本论文从一系列新型噻唑酮类化合物中筛选出抗骨肉瘤活性化合物,并进一步对其活性最好的化合物的体内药效、药代动力学及安全性进行初步评价,同时对其作用机制和靶点进行初步分析。利用细胞计数试剂（Cell Counting Kit-8,CCK8）法对一系列新型噻唑酮类化合物进行抗骨肉瘤细胞活性筛选,发现这些化合物的半抑制浓度(IC50)值在纳摩尔级别,其中DYQ-90的IC50为19.33 n M,活性较好。根据化合物的结构、肝微粒数据及药物代谢动力学的数据选定了DYQ-（R）-90化合物,进一步研究其在骨肉瘤细胞（MNNG/HOS）中的抗骨肉瘤活性、作用机制及靶点等。结果显示DYQ-（R）-90具有良好的体内外抗骨肉瘤活性,可诱导细胞周期发生G0/G1期阻滞,并且此化合物几乎不引起细胞凋亡和程序性坏死。由于DYQ-（R）-90与文献报道的靶向Myoferlin（MYOF）的化合物结构类似,我们推测靶点可能为MYOF,因此测定了DYQ-（R）-90在MYOF表达水平不同的细胞系的抗增殖活性,结果显示MYOF表达水平并未影响化合物的活性,提示它可能不是该化合物的靶点。类似地,DYQ-（R）-90在不含P53表达的骨肉瘤细胞（SAOS-2）中活性与其他骨肉瘤细胞相当,表明它可能并不靶向P53。该化合物的靶点有待进一步研究。以往研究显示,MYOF在多种肿瘤中起重要调控作用。为了探究MYOF调节骨肉瘤细胞增殖和迁移的作用,我们构建了稳定表达sh MYOF的MNNG/HOS细胞株,并对其细胞表型进行了初步探索。结果发现MYOF具有抑制骨肉瘤细胞增殖、促进骨肉瘤细胞迁移的作用,推测MYOF可能在骨肉瘤的肿瘤生成过程中起一定调控作用。综上所述,本研究筛选到了具有良好抗骨肉瘤活性的新型噻唑酮类化合物DYQ-（R）-90,发现该化合物能诱导MNNG/HOS细胞周期阻滞,但不能引起MNNG/HOS细胞凋亡和程序性坏死,作用靶点可能不是MYOF和P53。因此DYQ-（R）-90具体的抗肿瘤机制及确切的作用靶点还有待深入研究。该研究在噻唑酮类抗骨肉瘤化合物方向进行了初步探索,为发现骨肉瘤新靶点、开发有效的靶向治疗药物提供了一定的研究基础。
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