盐酸多西环素是第二代半合成四环素类抗生素,因其具有广谱抗菌的优势被广泛应用于人和兽医临床中,成为近年来研究的热点。由于自身稳定性较差等因素,盐酸多西环素的应用受到了一定的限制。为了提高盐酸多西环素的稳定性,增强患者的依从性,减少药物的刺激性以及给药次数,本论文进行了盐酸多西环素微球温敏原位凝胶给药系统的研究。首先,制备了盐酸多西环素壳聚糖微球。本论文采用乳化交联的方法制备了壳聚糖-盐酸多西环素微球,以三聚磷酸钠为交联剂,以戊二醛为固化剂,通过Design-Expert软件对实验进行设计,选取壳聚糖浓度、体系内盐酸多西环素的质量、转速和油相体积为考察因素,采用四因素三水平进行分析,并以载药量和包封率为评价指标对微球处方进行优化。选用可见-紫外分光光度计对制备的微球进行载药量和包封率的检测,结果表明壳聚糖浓度20.00 mg/m L,体系内盐酸多西环素质量为0.3 g,转速为910r/min,液体石蜡体积为12 m L时,其载药量和包封率分别为56.49%和61.41%,明显优于其他实验组结果,将其确定为壳聚糖-盐酸多西环素微球的制备方案。其次对盐酸多西环素壳聚糖微球特性进行表征。本论文通过扫描电子显微镜观察微球粒径大小和分散性,发现微球个体之间几乎无粘连现象,外观近似呈球形。在此基础上又通过傅里叶红外仪、TGA热重分析仪、X射线衍射仪以及拉曼光谱仪对微球进行表征分析,证明盐酸多西在环素在未改变晶型的情况下通过物理包合的方式被壳聚糖包裹在了内部。然后对微球进行体外释放、稳定性考察以及细胞毒性实验,发现盐酸多西环素-壳聚糖微球释放效果良好,且在高温、高湿和光照环境中贮存稳定性较好。通过细胞毒性试验发现微球细胞毒性较弱或几乎无细胞毒性。综上所述,微球外观良好、结构稳定、释放平稳且安全无毒,可以用于后续凝胶实验研究。最后,本论文以泊洛沙姆作为凝胶剂,以羟丙基甲基纤维素为助悬剂,采用冷溶法制备温敏原位凝胶,通过Design-Expert软件对凝胶实验进行设计和优化,以泊洛沙姆-407、泊洛沙姆-188和羟丙基甲基纤维的剂量为因素进行设计,采用三因素三水平方法进行分析,以凝胶温度为评价指标进行优化,并进行负载微球凝胶的体外释放考察,结果显示最佳处方制备的温敏原位凝胶24 h仅释放含量的41%,缓释效果良好,可以达到减少给药次数和长效释放的效果。由此可见,盐酸多西环素微球温敏原位凝胶可以很好的满足缓释制剂的要求,能够提高药物稳定性并延长药物作用时间,将为抗生素类药物剂型的选择提供理论指导与参考。