靶向HIF-1信号传导通路的7-羟基新片螺素A及其类似物设计与合成

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海洋生物中的吡咯生物碱因具有独特的化学结构以及良好的生物活性而受到广泛关注。低氧诱导因子(Hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是众多原癌基因表达的核转录因子,在多数肿瘤细胞中呈现过度表达。HIF-1被认为是抗肿瘤治疗研究中的潜在靶点,开发特异性的HIF-1及其信号传导通路的抑制剂是近年来抗肿瘤药物研发的重要方向。来源于海绵的天然吡咯类生物碱7-羟基新片螺素A(7-hydroxyneolamellarin A)靶向HIF-1作用显著,但提取原料海绵难以获得,且目前尚无化学全合成及结构修饰等的研究报道。本论文对该类化合物进行全合成路线探索并进行结构修饰。  本研究首先设计了7-羟基新片螺素A的全合成路线。以亚氨基二乙酸为起始原料,经甲酯化、氮乙酰化、与苯偶酰或者4,4-二甲氧基苯酚酯关环脱水缩合、高温脱羧共4步反应得到3,4-二芳基吡咯衍生物,再与新制备的酰氯在-83℃、正丁基锂条件下发生酰胺化反应得到全甲基化7-羟基新片螺素A,总收率为28%,并应用该方法合成一系列片螺素类衍生物共11种,其中8种化合物未经报道。通过1H NMR、13C NMR、HRMS和HPLC对其进行了结构表征及纯度分析,用于后期目标化合物的活性评价。尝试采用不同的路易斯酸对全甲基化7-羟基新片螺素A进行脱甲基,但是没有成功。探索了其它3条不同的全合成路线,但是均未得到7-羟基新片螺素A。本研究为进一步探索7-羟基新片螺素A及其类似物的全合成提供了实验基础。
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