表观遗传学是近年来兴起的一门遗传学分支学科,主要研究在DNA序列不发生改变的情况下,基因产生了可遗传变化的生物学现象。DNA甲基化是表观遗传学研究的主要内容之一,在基因表达、基因印迹、X染色体失活、胚胎发育等过程中具有极其重要的作用。生物体内DNA甲基化谱式的建立和维持不仅需要DNMT甲基转移酶家族成员参与,而且还需要其他蛋白的协同作用。UHRF1能够通过其结合半甲基化DNA和甲基化组蛋白H3K9的能力,结合DNA复制叉,进而招募DNMTl到复制叉位点催化新生链的DNA甲基化,从而保证了DNA甲基化谱式从亲代到子代之间的正确传递。而UHRF2作为UHRF家族的另一个成员,其在氨基酸序列和蛋白结构上与UHRF1的相似性很高。虽然UHRF2不能代替UHRF1在DNA甲基化维持中的作用,也不参与DNA维持性甲基化,但我们的研究发现UHRF2是一个DNA甲基化负调控因子,并且这种负调控是通过影响起始性DNA甲基转移酶DNMT3A的蛋白水平来实现的。随后我们在一些人肺癌细胞系中将UHRF2敲低后,观察到DNMT3A蛋白水平升高,并且在其DNMT3A蛋白水平受UHRF2显著调控的A549细胞中将UHRF2敲低后会导致裸鼠成瘤受到明显抑制。此外,我们发现在A549细胞中过表达野生型而不是酶活性缺失突变型DNMT3A也明显抑制A549裸鼠成瘤。这些研究工作表明UHRF2负调控起始性DNA甲基化,并且UHRF2的过表达导致的DNMT3A蛋白降解可能是肿瘤细胞中DNA甲基化整体水平较低的原因之一。