阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)，又称为老年痴呆症，是以进行性记忆减退和认知障碍为特征的严重威胁老年人生命健康的神经系统退行性疾病，在65岁以上的老人中大约有50-60％的人患有各种程度的痴呆症。目前已经成为继心脏病、癌症、中风之后的老年人第四大杀手，严重危害着人类健康。目前对AD药物治疗研究最多的要属胆碱酯酶抑制剂的应用，其中研究热点之一就是具有双重胆碱酯酶抑制剂的研究，抑制剂即对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均有抑制活性甚至对丁酰胆碱酯酶有抑制选择活性。　　 GABA(γ-氨基丁酸)是中枢神经系统中主要的抑制神经递质，目前研究主要集中在GABAA受体激动剂方面。GABAA受体激动剂在临床上主要用于抗焦虑、抗癫痫、麻醉镇痛、安眠等，其通过与GABAA受体激动剂结合来控制神经兴奋。普瑞巴林(Pregabalin)是由美国辉瑞(Pfizer)研制开发的新一代GABA类药，由于其广泛的药理和生理活性而备受关注。　　 4-羟基苯甲醛是传统中药天麻中的活性成分。近年来，对天麻药理研究报道主要有镇静、抗惊厥、抗炎、镇痛等中枢抑制作用；能促进受损脑组织的恢复、缓解神经性头痛，抗衰老和改善学习记忆等作用，在日本还用其治疗老年性痴呆症。　　 本文分别以普瑞巴林和对羟基苯甲醛为起始原料，结合电鳐乙酰胆碱酯酶晶体结构，设计合成了3类普瑞巴林衍生物和2类对羟基苯甲醛衍生物，共75个目标化合物，所有化合物均为未见文献报道。并通过紫外光谱法研究了这五类化合物的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制作用和机理。初步的研究结果表明：　　 (1)共有4类65个化合物有胆碱酯酶抑制活性，并且绝大部分为双胆碱酯酶抑制剂，即对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均有较强抑制活性。因此这几类化合物都有望开发为新型的AD治疗药物。　　 (2)首次发现了2个系列具有明显胆碱酯酶抑制活性的普瑞巴林衍生物，B系列最优化合物B3，对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的IC50值分别为5.77μM和1.24μM。C系列最优化合物C4a对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的IC50值分别为0.98μM和0.051μM。　　 (3)在C类普瑞巴林与苄基叔胺双配基化合物中，连接链长为4个碳的时候活性最佳；在D类苄基叔胺与侧链烷基胺之间氧与胺之间的烷基链长为8个碳的时候活性最佳。　　 (4)目前筛选出来的最有效胆碱酯酶抑制剂F8e对乙酰胆碱酯酶IC50值达到0.048μM，为加兰他敏的14倍，对丁酰胆碱酯酶IC50值达到0.0088μM，为加兰他敏的172倍。　　 (5)抑制动力学研究表明，N-酰胺普瑞巴林内酰胺衍生物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶为竞争型抑制。普瑞巴林对位烷基氧基-苄基叔胺酯化衍生物，烷基胺氧基苄基叔胺衍生物，烷基胺氧基苄基叔胺衍生物季铵盐三类化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均为混合型抑制。　　 综上所述，本文首次发现具有明显胆碱酯酶抑制活性的普瑞巴林衍生物，其最优化合物的IC50值对乙酰胆碱酯酶为100 nM级，对丁酰胆碱酯酶为10 nM。在研究烷基胺氧基苄基叔胺衍生物对胆碱酯酶抑制活性过程中，发现了这一新型结构具有强效的胆碱酯酶抑制活性。这些化合物都有望开发为具有双重胆碱酯酶抑制作用，以及具有抗炎活性，能够增强GABA神经系统功能的新型AD治疗药物。