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肺纤维化是由多种因素引起的慢性肺间质性疾病。由于工业的高速发展、吸烟人群以及老龄化人口的增加，肺纤维化已成为我国的常见病和多发病。尽管科学家对此疾病已经进行了大量的研究，但到目前为止，肺纤维化的病因和发病机制仍然不甚清楚。早期诊断困难、预后差以及缺乏有效的治疗手段使得肺纤维化成为难以攻克的疾病，亟待更深入的研究。DDR2分子属于酪氨酸蛋白激酶受体（Receptor Tyrosine Kinase，RTK）家族成员，介导细胞与细胞外基质之间的信号转导，广泛参与细胞增殖分化、个体发育及生殖等生理病理过程。当配体与DDR2结合后，其胞内区的酪氨酸残基发生磷酸化。磷酸化的位点会进一步招募下游的信号分子，最终导致整个信号通路的活化。其活化的持续时间较经典RTK明显提高，提示DDR2可能参与体内较缓慢的病理过程。已有研究表明，DDR2仅在肺、胃等脏器中高表达。而肺纤维化过程中产生的大量胶原，特别是I型和III型胶原，为活化DDR2提供了空间上的可能；在人原发性胆汁性肝硬变和大鼠酒精性肝纤维化模型中，DDR2的表达水平随着病程的发展而逐渐升高；DDR2还能通过调控胶原酶MMP-1和MMP13的表达参与类风湿性关节炎的发生发展过程，而MMPs正好是肺纤维化的重要参与分子。因此，我们推测DDR2在肺纤维化过程中必然发挥重要作用。我们主要进行了以下几方面的研究：1.在人正常肺标本和肺纤维化标本中通过免疫荧光方法检测DDR2的表达差异。2.建立小鼠Bleomycin肺纤维化模型，实时定量PCR和Western Blot方法检测肺纤维化过程中的DDR2表达变化。3.在DDR2基因缺失小鼠上建立肺纤维化动物模型，HE染色、Masson染色、ELISA、免疫荧光、TUNEL、明胶酶谱等方法明确DDR2在肺纤维过程中的作用。4. siDDR2特异性下调野生鼠肺组织DDR2的表达，采用HE、Masson等方法观察DDR2被干涉之后肺纤维化水平变化。5. TGF-β1刺激小鼠原代肺成纤维细胞，实时定量PCR和Western Blot方法检DDR2信号阻断后纤维化相关分子以及下游信号分子的表达变化。6.在肺纤维化模型上，观察DDR2特异性小分子抑制剂对肺纤维化的影响。结果：人肺纤维化标本较正常肺标本DDR2表达水平明显升高；小鼠肺纤维化过程中DDR2表达呈现先下降后上升的趋势；DDR2基因缺失后炎症侵润现象明显减轻，MMPs表达和分泌下降；DDR2野生鼠中肺纤维化水平明显升高，肺组织羟脯氨酸含量和肺泡灌洗液中TGF-β1的量明显高于DDR2基因缺失鼠，纤维化晚期凋亡细胞也较野生鼠明显减少；细胞学实验表明肺纤维化相关分子的表达在DDR2缺失后随着TGF-β1诱导时间的延长显著下降，AKT、p38等下游信号分子磷酸化水平和肌成纤维细胞数目也显著下降。