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背景肿瘤血管在肿瘤生长和转移过程中起着至关重要的作用,抑制肿瘤的血管新生能显著降低肿瘤的生长及转移。近年来,肿瘤新生血管已成为一个新的抗癌药物作用的靶点。Ang/Tie2体系包括血管生成素(angiopoietin, Ang)及其受体Tie2(tyrosine kinase with Ig and EGF homology domains),是除血管内皮生长因子之外的一条血管形成的信号转导通路,这条信号转导通路在胚胎期的血管产生和在成人阶段的血管新生过程中起了重要的作用。因此,对它们的研究有助于阐明血管新生的机制,并为利用这些靶点进行抗肿瘤血管的基因靶向治疗。目前已有不少针对Tie2受体进行抑制肿瘤新生血管治疗的报道,有研究报道利用Tie2抑制物ExTeK·6His可在10d内使肿瘤生长体积减少75%,这可能为抗肿瘤血管治疗的一条新的途径。而药物抗肿瘤血管作用及疗效的评价需要我们采用一种精确的手段来进行监测。动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)是通过跟踪静脉内所注射的对比剂通过血管的药代动力学特征无创地评价组织和肿瘤血管结构和功能特性的一种功能性成像方法。作为一种比较新颖的成像技术,它能无创地显示微血管结构,并能测量血管渗透性、血管内外血容量和血流量的变化。目前已被广泛的应用于活体监测肿瘤的新生血管并对肿瘤血管药物的疗效进行良好评价。本实验首先进行DCE-MRI的可行性评估及扫描条件的优化,进而用DCE-MRI评价可溶性Tie2抗体抗肺癌抗SCID小鼠肺癌皮下移植瘤新生血管疗效。第一部DCE-MRI监测高、低转移肺癌SCID小鼠皮下移植瘤新生血管的可行性研究目的探讨DCE-MRI活体监测肿瘤新生血管功能的可行性方法将24只SCID小鼠随机分为A、B两组,A组为低转移组,B组为高转移组。分别在小鼠背部肩胛处皮下接种(1×107／ml)对数生长期NCI-H460(A组)及LLC(B组)细胞0.1ml,接种后7-10天待肿瘤长至1cm左右时对小鼠进行3.0T MRI的DCE-MRI扫描；扫描结束后将肿瘤进行病理切片,用CD31抗体免疫组化染色,将免疫组化病理图片与DCE-MRI结果进行对比。结果DCE-MRI扫描测得A组(低转移组)肿瘤的4项血管功能参数Ktrans、Kep、Ve、iAUC均小于B组(高转移组),采用非参数检验,Ktrans、Kep、iAUC三项均有P<0.05,差别具有统计学意义(P<0.05),Ve在统计学上未见显著差别(P>0.05)。免疫组化病理图片显示A组肿瘤血管较B组稀疏,与DCE-MRI扫描结果具有一致性。结论高转移肺癌与低转移肺癌相比,肿瘤血管的通透性及血流灌注较高；DCE-MRI所采用的扫描协议及血流动力学模型具有可行性。第二部分DCE-MRI评价可溶性Tie2抗体抗SCID小鼠肺癌皮下移植瘤新生血管的疗效的实验研究目的探讨可溶性Tie2对SCID小鼠肺癌皮下移植瘤新生血管的抑制作用.方法建立SCID小鼠肺癌皮下移植瘤模型,接种LLC细胞第2天,小鼠随机分为AdExTeK、AdAng1、AdLacZ(对照组)3组,经尾静脉注入分别携带可溶性Tie2、LacZ、Ang1基因的腺病毒溶液(AdExTeK、AdAng、1 AdLacZ),接种8天及2周后分别对肿瘤进行DCE-MRI扫描,比较三组间肿瘤血管的功能参数的差别,扫描结束后将肿瘤进行病理切片,用CD31抗体进行免疫组化染色,将免疫组化病理图片与DCE-MRI结果进行比较。结果动物接种8天后,采用非参数检验,与对照组AdLacZ组比较,AdExTeK组DCE-MRI所得4项血管功能参数Ktrans、Kep、Ve、iAUC均低于对照组,差别具有统计学意义(P<0.05),AdAngl组Ktrans、Kep高于对照组,差别具有统计学意义(P<0.05),三组肿瘤体积未见明显差别；2周后,AdExTeK组Ktrans、Kep、Ve、iAUC均低于对照组,差别具有统计学意义(P<0.05)。免疫组化病理图片显示AdExTeK组血管密度较对照组小,与DCE-MRI扫描结果具有一致性。结论可溶性Tie2抗体一定程度上具有抑制小鼠肺癌皮下移植瘤肿瘤血管新生的作用,这可能与阻断了Angl/Tie2这一新的有别于VEGF的促进肿瘤血管形成的信号转导通路有关。