白藜芦醇甲基化衍生物对TNF-α诱导人脐静脉内皮细胞损伤的炎症介质及NF-κB的影响

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动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是由多种病因造成的始发于动脉壁内膜的一系列复杂分子和细胞改变的总结果,也是诱发一些诸如冠心病、心肌梗塞、脑梗塞等心脑血管疾病的主要原因。随着人们生活方式的改变,由于AS病变引起的心脑血管疾病已经成为全球第一位的死亡原因,因此对于AS发病机制的研究一直是心血管疾病研究的热点。AS发病机制非常复杂,尚未完全清楚,目前认为存在多种学说,如脂质浸润学说、中层平滑肌细胞增生学说、血栓源学说以及血流动力学学说等,但是这些都不能对.AS的发生提供满意的解释。 近年来对于AS炎症学说这一机制的研究深受关注,认为炎症反应贯穿于AS始终,在AS的发生发展中起着非常重要的作用。1999年Ross教授提出AS病变是一种动脉血管的慢性炎症,各种危险因素都是通过诱导动脉炎症反应而引发AS的,因此抑制炎症反应是改善AS病变的重要措施。大量的研究已经证实,微生物感染、氧化型低密度脂蛋白、细胞因子等因素可诱发动脉粥样硬化形成过程中的早期炎症反应。血管壁的炎症最初是对血管损伤的保护机制,通过炎性细胞如单核细胞、巨噬细胞增生保持机体内环境的稳定。但如果炎症未能及时消除则会对组织造成破坏而引起炎性纤维增生反应及脂质的沉积,从而导致AS。大量研究表明动脉粥样硬化早期炎症病变的形成中最为重要的一个环节就是循环中单核细胞向血管内皮细胞的聚集和跨内皮细胞转移,从而使内皮细胞通过分泌炎症介质或调节白细胞在其表面的黏附而具备潜在的炎症作用,因而在引发和扩大动脉的炎症反应中起着关键的作用。核转录因子NF-κB是血管炎性过程中的中心转录控制点,以NF-κB转录因子家族为调控中心的内皮细胞活化及炎症基因诱导途径有可能成为有关危险因子促动脉粥样硬化形成的共同途径。同时在各种环境因素刺激下发生内皮细胞活化和功能紊乱又是启动动脉粥样硬化炎症反应的主要原因。 因此,研究药物对内皮细胞炎症反应的影响,并探讨其作用的分子机制可能是抗AS治疗的新靶点,也可为开发干预内皮细胞炎症反应的抗AS新药提供一条新思路。白藜芦醇(Rersveratrol,RSV),化学名为反式3,4′,5-三羟基二苯乙烯(3,4′,5-trihydroxystilbene),属于多酚类化合物,是葡萄属植物产生的一种植物抗毒素,广泛存在于葡萄、中药虎杖等多种植物中。大量研究已经证实:白藜芦醇具有多种药理效应如抗癌、抗衰老、抗炎、神经保护以及良好的心血管保护作用,并且认为其在抗动脉粥样硬化中具有很重要的作用。这一作用主要与其具有抗氧化和抗炎特性有关,而这一抗炎机制主要在于抑制转录因子NF-κB和AP-1的活化,从而抑制炎症相关基因的转录和表达。 近年来,随着白藜芦醇衍生物的不断出现,研究者们发现其具有与白藜芦醇相似的药理活性,其中某些化合物的活性、选择性及稳定性均要强于白藜芦醇,因而成为近年来研究的热点。目前报道较多的是白藜芦醇的甲基化衍生物,有研究发现甲基化白藜芦醇(TMS,trans-3,5,4′-trimethoxystilbene)具有很强的抗血管生成作用,且药理活性是白藜芦醇的30-100倍,并具有很强的血管靶向性。VEGF-R转基因斑马鱼胚胎实验也发现低浓度TMS(0.1 μM)可明显抑制新生血管的生成。在大鼠嗜碱性白血病粒细胞(RBL-2H3)和外周血单核细胞的研究中还发现TMS可抑制一些细胞因子和组织因子的表达,且效果比白藜芦醇作用都要强。在我们前期的预实验中也发现TMS较白藜芦醇有更好的抗黏附能力,但目前有关白藜芦醇甲基化衍生物保护血管内皮、抑制炎症介质以抗动脉粥样硬化的作用与机制的研究尚未见报道。基于上述研究,本实验以动脉粥样硬化发病中的关键环节---内皮损伤及单核与内皮细胞黏附作为切入点,利用培养人脐静脉内皮细胞株,建立肿瘤坏死因子(TNF-α)诱导的血管内皮细胞损伤模型,观察白藜芦醇甲基化衍生物对单核一内皮细胞粘附的抑制作用,并从细胞粘附分子等炎症介质及其NF-κB信号通路初步探讨白藜芦醇甲基化衍生物保护血管内皮、抗动脉粥样硬化的炎性反应分子机制,为下一步体内动物实验的深入研究打下基础。本研究的目的是观察白藜芦醇甲基化衍生物与对肿瘤坏死因子(TNF-α)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)与单核细胞THP-1粘附的抑制作用。
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